SCC、CYFRA21-1 及NSE 在貝伐珠單抗聯合FP 治療肺癌中的臨床意義

周計 周宗正 潘剛

肺癌已成為全球發病率、死亡率最高的癌癥［1］。貝伐珠單抗作為一種單克隆抗體，目前是治療諸多腫瘤的靶向藥物，如卵巢癌、肺癌及肝癌等。貝伐珠單抗最突出的特點是能與人血管內皮生長因子結合并阻斷其生物活性，從而抑制腫瘤內皮細胞增生和新生血管生成，抑制腫瘤的生長，但其也會產生許多不良反應，對預后產生一定影響［2］。目前已有充分證據證實腫瘤標志物是肺癌診斷中的重要依據。鱗狀上皮細胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）是腫瘤相關抗原TA-4 的亞型，是一種糖蛋白，其存在于肺、頭頸、子宮等鱗狀上皮細胞癌的細胞漿中［3］。角蛋白19 可溶片段（Cytokerantin-19-fragment，Cyfra21-1）是非小細胞肺癌的首選標志物，在肺泡上皮細胞凋亡時，其細胞中含有的角蛋白的碎片降解后能變成可溶性物質而進入血液，使血中含量增高［4］。神經元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，若其水平上升可能與小細胞肺癌、神經母細胞瘤等腫瘤具有一定聯系［5］。本文旨在分析SCC、CYFRA21-1 及NSE 在貝伐珠單聯合FP 治療肺癌中的臨床意義，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2018 年1 月至2021 年4 月濉溪縣醫院收治肺癌患者83 例為研究對象，納入標準：符合《2015 年肺癌診療指南：共識和爭議》中肺癌診斷標準［6］；在檢查前均未進行放療或化療；均符合ECOG評分≤2 分者；臨床資料完整。排除標準：凝血功能異常者；合并存在心、肝、腎等嚴重原發性疾病者；免疫功能異常者；認知功能異常者，無法正常交流。其中男52 例，女31 例，平均年齡（66.84±9.57）歲，平均病程（6.83±1.52）個月，病理類型：腺癌60例，非小細胞肺癌23 例。各組一般臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 收集資料

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、ECOG 評分、病理特征等，病理特征包括：臨床分期（Ⅲ期、Ⅳ期）、組織分化（低分化、中高分化）。

1.2.2 治療方案

所有研究對象均接受貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療方案。給予患者靜脈滴注貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司，國藥準字-S20190040）7.5 mg/kg，1 次/d；靜脈注射培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國藥準字-H20060672）500 mg/m2，1 次/d；另靜脈滴注卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字-H20020180），劑量為每個療程第1 d 按曲線下面積=5 的劑量水平給藥，21 d 為一個療程，均治療4 個療程。根據實體瘤療效評價標準［7］分為緩解組、非緩解組。

1.2.3 SCC、CYFRA21-1 及NSE 檢測

治療后采取研究對象5 mL 空腹靜脈血，及時送檢，應用離心機離心（3 000 r/min，15 min，離心半徑：10 cm），采取上清液，放置冰箱冷藏待檢。應用化學發光儀檢驗SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平，試劑盒由深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司提供，嚴格按照試劑盒和儀器說明書進行操作。參考值：SCC≤1.5 μg/mL，CYFRA21-1：0～3.3 ng/mL，NSE：0～25.0 ng/mL［7］。

1.3 觀察指標

1.3.1 肺癌患者療效評估

根據實體瘤療效評價標準進行評估，CR：所有病灶消失，未出現新病灶，腫瘤標志物下降至正常，并維持至少4 周；PR：腫瘤最長直徑總和減少≥30%并維持至少4 周；SD：靶病灶減少的程度未達到PR，增加程度也未達到PD 水平，在兩者之間，研究時將直徑的最小值作為參考；PD：腫瘤最大直徑增加≥20%或出現新病灶。CR+PR 為緩解組，SD+PD 為非緩解組。無進展生存期（progressionfreesurvival，PFS）定義為從貝伐珠單抗聯合化療治療開始到腫瘤進展或患者死亡時間［8］。

1.3.2 非緩解組與緩解組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平對比

主要包括研究對象年齡、性別、吸煙史、ECOG評分、臨床分期、組織分化、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平。

1.3.3 不同預后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平對比

隨訪1 年，隨訪截止時間2022 年4 月，了解患者預后情況，根據其進行分組：預后良好（無復發、轉移、死亡），預后不良（死亡、轉移、復發等）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計軟件進行統計分析，計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料通過n（%）表示，并采用χ2檢驗；并采用多元Logistic 回歸分析SCC、CYFRA21-1 及NSE 與肺癌患者療效；采用COX 回歸分析影響肺癌患者預后死亡的相關危險因素；以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

肺癌患者經貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療，發現CR 18 例（21.69%），PR 33 例（39.75%），SD 21 例（25.30%），PD 11 例（13.25%）；緩解組例數為51 例，非緩解組例數32 例。

2.2 兩組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平

兩組年齡、性別、吸煙史、臨床分期、組織分化比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組ECOG 評分、SCC、CYFRA21-1 及NSE 比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data，SCC，CYFRA21-1 and NSE levels between the two groups［n（%），（±s）］

表1 兩組臨床資料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data，SCC，CYFRA21-1 and NSE levels between the two groups［n（%），（±s）］

因素年齡性別χ2/t 值0.851 0.911 P 值0.397 0.339吸煙史男女有無0.0250.874 ECOG 評分（分）6.1230.013臨床分期0.0240.875組織分化0～1 2Ⅲ期Ⅳ期低分化中高分化0.0140.904 SCC（ng/mL）CYFRA21-1（ng/mL）NSE（ng/mL）緩解組（n=51）57.27±8.55 34（66.67）17（33.33）23（45.10）28（54.90）47（92.16）4（7.84）20（39.21）31（60.79）28（54.90）23（45.10）6.08±1.38 3.92±0.92 14.08±5.94非緩解組（n=32）58.92±8.67 18（56.25）14（43.75）15（46.87）17（53.12）23（71.87）9（28.12）12（37.50）20（62.50）18（56.25）14（43.75）9.26±2.67 28.37±6.41 33.72±9.43 7.136 26.897 11.657＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 影響肺癌患者療效相關因素分析

經Logistic 回歸模型分析得知：ECOG 評分、SCC、CYFRA21-1 及NSE 與肺癌療效有關（P＜0.05）。見表2。

表2 影響肺癌患者療效多因素Table 2 Multiple factors affecting the curative effect of lung cancer patients

2.4 不同預后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平

經隨訪，預后良好58 例，預后不良25 例。預后不良組SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平明顯高于預后良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同預后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較（±s）Table 3 Comparison of SCC，CYFRA21-1 and NSE levels with different prognosis（±s）

表3 不同預后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比較（±s）Table 3 Comparison of SCC，CYFRA21-1 and NSE levels with different prognosis（±s）

組別預后良好組預后不良組t 值P 值n 58 25 SCC（ng/mL）6.11±1.86 9.25±3.47 5.356＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）5.93±2.51 28.05±6.48 22.506＜0.001 NSE（ng/mL）15.26±5.19 33.46±10.73 10.442＜0.001

2.5 影響肺癌患者預后不良的危險因素分析

ECOG 評分、臨床分期、SCC、CYFRA21-1 及NSE 是影響肺癌患者預后不良的危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 影響肺癌患者預后不良的危險因素分析Table 4 Analysis of risk factors for poor prognosis in patients with lung cancer

3 討論

貝伐珠單抗作為抗腫瘤血管生成的重要藥物之一，目前被臨床廣泛應用于肺癌治療中［9］。然而抗血管生成藥物阻斷血管內皮生長因子參與腫瘤生長過程，腫瘤環境則會發生變化，激活成纖維細胞生長因子，再次引起血管生成，導致腫瘤復發、轉移。腫瘤標志物是在腫瘤細胞生物合成、釋放對癌類反應所產生的物質，其存在或發生變量對腫瘤分類診斷、療效、復發轉移具有重要指導意義，如SCC、CYFRA21-1 及NSE 等腫瘤標志物對多種惡性腫瘤的診斷具有一定作用［10］。

SCC 是鱗癌的腫瘤標志物，是一種糖蛋白，其有利于判斷腫瘤性質，同時SCC 水平隨病情加重而升高，可作為宮頸癌、肺癌的輔助診斷指標。SCC 水平與腫瘤負荷、腫瘤細胞的活躍程度相關［11］。國外有文獻報道連續動態監測SCC 有助于評估治療效果，尤其是監測手術療效［12］。SCC 水平在血液中的生物半衰期僅數分鐘，一旦根治性腫瘤切除后，術前異常的SCC 可在72 小時內迅速降至正常；而在姑息性切除后，鱗狀上皮細胞癌抗原水平可暫時下降，但多數仍高于正常。本次研究顯示，肺癌非緩解組SCC 水平高于緩解組，且經Logistic 回歸模型分析得知，其與肺癌療效具有相關性，間接證實SCC 對于肺癌療效具有重要意義，在一定程度上可反映肺癌對化療的效果，其水平下降意味著化療有效。另外，SCC 水平可以于短期內出現明顯變化，提示惡性腫瘤進展；若經過一段時間，腫瘤出現復發或轉移現象，短期內SCC 可出現再次升高現象。本次研究，說明SCC 也可作為肺癌復發轉移預后的監測指標。

CYFRA21-1 本身是非小細胞肺癌的首選標志物，其對非小細胞肺癌的早期診斷、療效監測和預后判斷均有重要意義。CYFRA21-1 水平與腫瘤生長有一定聯系，其在肺癌患者的血清中會出現增高的現象，尤其是鱗癌。國外曾有學者報道在化療過程中CYFRA21-1 水平變化與化療療效具有密切聯系，若CYFRA21-1 水平下降，則說明化療有效，若出現上升則說明需重新選擇化療方案［13］。本次研究顯示非緩解期CYFRA21-1 水平高于緩解期，說明CYFRA21-1 對肺癌療效檢測具有重要意義。CYFRA21-1 作為一種腫瘤標志物，其含量偏高對于腫瘤生長具有促進作用，當子宮、肺等組織發生惡變時，血液中CYFRA21-1 水平可見升高。本次研究顯示預后不良組CYFRA21-1 水平高于預后良好組，且其是影響肺癌患者預后不良的危險因素，與以往研究一致［14］，說明CYFRA21-1 可用于肺癌預后評估。

NSE 存在于神經組織和神經內分泌組織中，其作用是參與糖類酵解，小細胞肺癌、神經母細胞瘤等腫瘤性疾病可導致NSE 水平上升。NSE 可作為兒童神經母細胞瘤和肺癌診斷的輔助檢查，同時其也可以分析相關惡性腫瘤疾病治療的進展情況。國外有研究報道NSE 是局限性肺癌的預后預測因子，其水平變化與生存期下降率具有一定聯系，但其在肺癌患者預后中是次重要因素［15］。本次研究經Logistic 回歸模型分析得知，NSE 與肺癌療效有關，且預后不良組NSE 水平高于預后良好組，NSE 是影響肺癌患者預后不良的危險因素，說明NSE 在肺癌療效和預后評估中均具有重要作用。

綜上，SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平低，則說明貝伐珠單抗聯合FP 治療肺癌療效及預后良好，三因子對肺癌療效和預后評估均具有重要意義。