血清ADA、ANA、抗CCP 抗體與類風濕關節炎合并骨關節炎預后的相關性

魏竹節 王濤 李志軍

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是指一種病因未明、以炎性滑膜炎為主的慢性疾病，高發年齡為30～50 歲，根據有關研究［1］顯示，RA 的患病率高達39%，主要集中在雙側對稱手指小關節的之間以及掌指。RA 具有較高的致殘率，最終可導致患者關節畸形甚至功能喪失。骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種非炎癥性的退行性關節病，尤其是在長時間活動后，患者表現為關節疼痛、僵硬等。OA 常與RA 合并發作，患者常因關節疼痛或者功能障礙影響生活質量，因此早期判斷患者預后結果，早判斷，早治療能夠有效地改善患者的生存質量，減輕患者的負擔。目前國內尚無RA 合并OA 患者預后不良的預測指標的有關研究。腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）是作用于嘌呤核苷酸代謝過程中的一種關鍵性的酶，能夠調節免疫系統的發育、成熟以及免疫細胞的活性，其檢測在臨床上已廣泛運用于RA 以及OA的診斷，但其對患者預后不良的研究尚少［2］。抗核抗體（Antinuclear antibody，ANA）泛指抗各種核成分的抗體，廣泛存在于血清中，被視為RA 患者早期即可出現的特異性抗體［3］。抗環瓜氨酸肽（Anti-cyclic citrullinatedpeptide antibody，CCP）抗體是一種以lgG 型為主的抗體，由RA 患者的B 淋巴細胞分泌而成的抗體，其特異性極高，能夠作為診斷RA的指標，在RA 早期檢測出［4］。故本研究通過對RA 合并OA 患者的血清ADA、ANA、抗CCP 抗體的檢測來分析這三個血清學指標對RA 合并OA患者預后不良的相關性，并評估血清ADA、ANA、抗CCP 抗體對RA 合并OA 患者預后不良的預測價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2021 年6 月蚌埠醫學院第一附屬醫院風濕免疫科收治的88 例RA 合并OA患者，并根據預后結局將患者分為預后良好組（RF＜16.294 IU/mL，n=78）和 預 后 不 良 組（RF≥16.294 IU/mL，n=10）。納入標準：①符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）、歐洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）2009 年修訂的RA 分類標準［5］；②符合《骨關節炎診療指南（2018 年版）》［6］中的相關診斷標準；③開始研究前3 個月未服用免疫抑制類藥物以及激素；④臨床資料完整；⑤患者均簽署知情同意書。排除標準：①合并有慢性關節炎以及免疫性疾病者；②合并惡性腫瘤者；③精神失常且不具備正常認知能力者；④哺乳期或妊娠期；⑤合并其他診斷明確的結締組織疾病。本研究經安徽省蚌埠醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法

于患者清晨空腹采集其靜脈血液5 mL，采用高速離心機以3 000 r/min 的速度，離心半徑8 cm，離心6 min，分離出上層血清后置于-20℃的環境中保存待檢。采用全自動生化儀分析儀（型號：日立7180 型，廠家：南京新惠通生物科技有限公司）及其配套試劑檢測ADA 水平；采用全自動生化發光分析系統（型號：雅培c16200，廠家：廣州博康生物技術有限公司）檢測抗CCP 抗體和ANA，其中ANA 試劑為德國歐蒙生物工程有限公司提供的，抗CCP 抗體的檢測試劑盒由美國雅培公司提供的。

1.3 觀察指標

①比較血清ADA 水平、ANA 陽性率和抗CCP抗體陽性率在不同人群中的差異，其中ANA 測定結果是以ANA 滴度≥1∶100 為陽性；CCP 測定結果以大于等于5 U/mL 為陽性［7］。②比較預后不良組和預后良好組的血清ADA 水平、ANA 陽性率和抗CCP 抗體陽性率以及患者的臨床資料；③分析影響RA 合并OA 患者預后不良的危險因素，并判斷血清ADA、ANA、抗CCP 抗體預測RA 合并OA 患者預后不良的價值。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 影響RA 合并OA 患者預后不良的因素分析

預后不良組的年齡、病程、ADA 水平、ANA 陽性率、抗CCP 抗體陽性率均高于預后良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組的性別、體重指數相比差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 影響RA 合并OA 患者預后不良的單因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Univariate analysis of poor prognosis in patients with RA and OA［n（%），（±s）］

表1 影響RA 合并OA 患者預后不良的單因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Univariate analysis of poor prognosis in patients with RA and OA［n（%），（±s）］

因素年齡（歲）性別體重指數（kg/m2）病程（年）ADA（U/L）ANA男女 陽性χ2/t 值2.068 2.572 0.122 2.348 2.056 3.972 P 值0.042 0.109 0.903 0.021 0.043 0.046抗CCP 抗體陰性陽性陰性預后不良組（n=10）59.12±4.77 4（40.00）6（60.00）24.07±3.36 2.02±0.61 32.17±8.94 8（80.00）2（20.00）8（80.00）2（20.00）預后良好組（n=78）55.62±5.07 11（14.10）67（85.90）24.21±3.42 1.56±0.58 26.28±8.48 32（41.03）46（58.97）36（46.15）42（53.85）4.0620.044

2.2 血清ADA、ANA、抗CCP 抗體與RA 合并OA患者預后不良的相關性分析

經Spearman 相關分析，患者的血清ADA 水平與RA 合并OA 患者預后不良呈正相關（r=0.425，P＜0.05），患者的ANA 陽性率與RA 合并OA 患者預后不良呈正相關（r=0.464，P＜0.05），患者的抗CCP 抗體陽性率與RA 合并OA 患者預后不良呈正相關（r=0.502，P＜0.05）。

2.3 影響RA 合并OA 患者預后不良的多因素Logistic 回歸分析

以RA 合并OA 患者是否預后不良為因變量（否=0，是=1），以年齡、病程、血清ADA 水平、ANA 水平（陰性=0，陽性=1）、抗CCP 抗體水平（陰性=0，陽性=1）作為自變量急性多因素Logistic回歸分析。Logistic 回歸分析結果顯示，病程、年齡、血清ADA、ANA、抗CCP 抗體為RA 合并OA 患者預后不良的獨立影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 RA 合并OA 患者預后不良的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of poor prognosis in patients with RA and OA

2.4 血清ADA、ANA、抗CCP 抗體對RA 合并OA患者預后不良的預測價值

繪制血清ADA、ANA、抗CCP 抗體預測RA 合并OA 患者預后不良的ROC 曲線，ROC 曲線分析顯示，血清ADA、ANA、抗CCP 抗體以及三者聯合預測預后不良對應的AUC 為0.791、0.826、0.841、0.911，其對應的約登系數為0.417、0.592、0.626、0.821。聯合預測的價值高于血清ADA、ANA、抗CCP 抗體單獨對RA 合并OA 患者預后不良的預測價值。見表3、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表3 血清ADA、ANA、抗CCP 抗體以及聯合檢測對RA 合并OA 患者預后不良的預測價值Table 3 The predictive value of serum ADA，ANA，CCP and combined detection for poor prognosis in patients with RA and OA

3 討論

RA 是一種慢性且對稱性的自身免疫性疾病，最終會造成人體的關節的變形，最終可能導致患者終身殘疾，我國作為RA 的高發地區，每年大約有400～500 萬RA 病 例［8］。OA 多 發 生 于 老 年 群體，能夠對骨關節造成不同程度的損傷，更有甚者可能出現關節畸變甚至是殘疾等情況，骨關節炎在人群中的發生率為0.5%左右，常見于中老年男性以及絕經后的婦女，是影響心血管疾病的危險因素［9］。老年RA 常與OA 一起發生，發病率高達51.7%，并且隨著病情的發展，RA 與OA 相互影響并加劇［10］。因此，及時并明確的判斷患者的預后結果并采取積極措施干預治療能夠有效地改善患者的預后生活質量。本研究就血清ADA、ANA、抗CCP 抗體這三個血清學指標與RA 合并OA 患者預后不良的相關性進行研究，旨在能夠為早期判斷RA 合并OA 患者預后結果提供依據。

王潔等［11］的研究表示，RA 合并OA 患者的關節癥狀會比單純OA、單純RA 患者的嚴重，并且病程較長。血清ADA 作為嘌呤代謝過程中起著重要作用的酶，常被認為是細胞免疫的重要標志物［12］。蔡昕添等［13］通過薈萃分析得出RA 患者的ADA 平均水平高于對照組，RA 患者關節滑液以及血清中ADA 的水平較正常人群的高，ADA 可以作為反應RA 嚴重程度的指標。本研究結果表明，血清ADA 水平在RA 合并OA 患者中表達水平較高，與上述研究結果一致。且ADA 的表達水平與RA 合并OA 患者預后不良呈正相關，考慮可能原因為血清中的ADA 水平能夠作為評估RA 患者炎癥活動的標志物，因此，ADA 水平越高，患者的炎癥活動越嚴重，其預后結果為不良的可能性就越高［14］。血清抗CCP 抗體作為一種適用于早期RA臨床診斷的新型血清標志物，在RA 患者的診斷中具有一定的優勢。血清ANA 又稱為抗核酸抗原抗體，在廣義上屬于一組各有不同臨床意義的抗核抗體譜，ANA 滴度對OA 診斷的特異性較高［15］。抗CCP 抗體常與ANA 合并使用用于RA患者的診斷中，本研究結果顯示，觀察組的ANA檢測陽性率77.27%、抗CCP 抗體檢測陽性率為86.36%明顯高于對照組，與李建軍［7］的研究結果一致，由研究結果可知ANA、抗CCP 抗體在RA 合并OA 患者中存在較高的陽性率，對疾病的診斷具有重要意義。并且ANA、抗CCP 抗體陽性率與RA合并OA 患者預后不良呈正相關，考慮可能原因為：其一是在OA 發病的過程中，隨著T 細胞的參與以及B 細胞的活化，患者ANA 的含量上升，導致機體自身的組織和器官損傷，使得患者預后結果不良；其二是抗CCP 抗體能夠用于RA 患者病情進展的檢測，并且抗CCP 抗體陽性者的骨破壞程度明顯嚴重于抗CCP 抗體陰性患者，因此患者預后不良的幾率較高。本研究中，病程、年齡、ADA、ANA、抗CCP 抗體為RA 合并OA 患者預后不良的獨立影響因素，考慮可能原因如下：①隨著患者病程以及年齡的增長，關節的損耗增加以及身體機能下降，患者出現預后不良的幾率隨之增加；②ADA 水平異常升高能夠導致機體產生異常的炎癥反應強度，破壞機體的免疫穩態，使得免疫系統攻擊自身，損壞身體機能；③抗CCP 抗體為RA 患者B 淋巴細胞分泌而成的，ANA、抗CCP 抗體陽性率提高，說明患者的免疫系統活動異常，會加重自身免疫性疾病RA、OA 的嚴重程度。

研究結果提示三項指標聯合檢測可能可以彌補單項指標監測的不足，能夠為有關醫療機構檢測RA 合并OA 患者的預后結果提供簡單易行的方案。

綜上所述，血清ADA、ANA、CCP 與RA 合并OA 患者預后不良相關，聯合檢測能夠在臨床上作為預測RA 合并OA 患者預后不良的新方法，為臨床治療提供理論依據。