TTF-1、CYFRA21-1 在診斷非小細胞肺癌患者中的臨床效果評價

牛慧 程君 劉蕓蕓 高煒 劉武 田春香★

肺癌是全球發(fā)病率、死亡率均居首位的一種惡性腫瘤，約占全世界每年新發(fā)癌癥病例的12%左右，其中非小細胞肺癌為最常見的一種肺癌類型［1］。由于早期的非小細胞癌無特殊的臨床癥狀，致使多數(shù)患者確診時病情已為中晚期，此時一般預(yù)后較差［2］。因此早期診斷和治療對改善非小細胞肺癌患者預(yù)后具有積極意義。隨著近些年分子生物學檢測技術(shù)與理論的不斷發(fā)展，分子標志物檢測已成為臨床早期診斷惡性腫瘤的重要輔助方法［3］。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcriptionfactor-1，TTF-1）是肺及甲狀腺來源腫瘤的重要標記物，近年來被廣大臨床醫(yī)師所認可［4］。細胞角蛋白19 片段抗原21-1（Recombinant Cytokeratin Fragment Antigen 21-1，CYFRA21-1）參與了惡性腫瘤增殖、分化等過程，是近年發(fā)現(xiàn)的肺癌診斷分子標志［5］。本研究對TTF-1、CYFRA21-1 水平在診斷非小細胞肺癌患者中的臨床效果進行分析，旨在為臨床診斷提供理論依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月至2020 年9 月青島大學附屬醫(yī)院青島市中心醫(yī)院收治的68 例非小細胞肺癌患者作為研究組，其中男41 例，女27 例；平均年齡（60.24±9.38）歲；分型［6］：鱗癌30 例，腺癌38 例；TNM 分期［7］：Ⅰ～Ⅱ期39 例，Ⅲ～Ⅳ期29 例。

納入標準：①診斷均滿足2018 版《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南》［8］中的相關(guān)標準，且經(jīng)病理學檢查、細胞學檢查以及影像學檢查確診為非小細胞肺癌；②所有患者的病理組織及影像學資料均完整；③入院前未接受過放化療、手術(shù)治療者；④均簽署相關(guān)協(xié)議。排除標準：①存在免疫系統(tǒng)疾病者；②小細胞肺癌或其他惡性腫瘤者；③伴隨嚴重心、肝、腎功能不全患者；④存在活動性結(jié)核或其他感染性疾病者；⑤存在精神疾病、依從性差者。

另選取72 名同時間段進行健康體檢的健康人群作為對照組，其中男33 名，女39 名，平均（57.33±10.25）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)院醫(yī)學倫理委員會批準通過。

1.2 方法

研究組患者在入院后次日清晨空腹抽取靜脈血液5 mL，對照組則在體檢當日清晨空腹抽取靜脈血液5 mL，3 500 r/min 離心10 min，離心半徑5 cm，分離血清，置于-70℃下保存待檢。TTF-1 水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，試劑盒由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供；CYFRA21-1 水平采用電化學發(fā)光法檢測，試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供；操作嚴格按照說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析TTF-1、CYFRA21-1 水平對非小細胞肺癌患者的診斷價值，P＜0.0 為差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組TTF-1、CYFRA21-1 水平比較

研究組TTF-1、CYFRA21-1 水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組TTF-1、CYFRA21-1 水平比較（±s）Table 1 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels between the two groups（±s）

表1 兩組TTF-1、CYFRA21-1 水平比較（±s）Table 1 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels between the two groups（±s）

組別研究組對照組t 值P 值n 68 72 TTF-1（ng/mL）12.17±3.45 4.28±1.39 17.928＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）10.49±2.28 2.03±0.64 30.253＜0.001

2.2 TTF-1、CYFRA21-1 水平對非小細胞肺癌患者的診斷價值分析

ROC 曲線結(jié)果顯示，TTF-1、CYFRA21-1 聯(lián)合檢測診斷非小細胞肺癌的敏感度為0.823、特異度為0.941、AUC 為0.938，明顯高于單一TTF-1、CYFRA21-1 的檢測診斷結(jié)果（P＜0.05）。見表2、圖1。

表2 TTF-1、CYFRA21-1 水平對非小細胞肺癌患者的診斷價值分析Table 2 Analysis of the diagnostic value of TTF-1 and CYFRA21-1 levels in patients with non-small cell lung cancer

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

2.3 不同病理類型非小細胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1 水平比較

不同病理類型非小細胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1 水平比較：腺癌＜鱗癌，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同病理類型非小細胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1水平比較（±s）Table 3 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels in patients with different pathological types of non-small cell lung cancer（±s）

表3 不同病理類型非小細胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1水平比較（±s）Table 3 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels in patients with different pathological types of non-small cell lung cancer（±s）

組別鱗癌腺癌t 值P 值n 30 38 TTF-1（ng/mL）14.60±4.67 10.25±3.38 4.455＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）12.20±4.03 9.14±2.97 3.605 0.001

2.4 不同TNM 分期非小細胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1 水平比較

Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同TNM 分期非小細胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1水平比較（±s）Table 4 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels in patients with non-small cell lung cancer in different TNM stages（±s）

表4 不同TNM 分期非小細胞肺癌患者TTF-1、CYFRA21-1水平比較（±s）Table 4 Comparison of TTF-1 and CYFRA21-1 levels in patients with non-small cell lung cancer in different TNM stages（±s）

組別Ⅰ～Ⅱ期Ⅲ～Ⅳ期t 值P 值n 39 29 TTF-1（ng/mL）9.98±3.23 15.12±4.85 5.243＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）8.79±2.93 12.78±4.16 4.643＜0.001

3 討論

據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計得出，肺癌患者中80%為非小細胞肺癌［9］。非小細胞肺癌一般預(yù)后較差，臨床的典型癥狀為胸部脹痛、咳嗽、低熱等，可造成呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的損害，甚至危及生命，已成為嚴重危害人類健康和生命安全的惡性腫瘤之一［10-11］。據(jù)相關(guān)研究指出，早期對非小細胞肺癌患者進行診斷和治療對延長患者的生存周期至關(guān)重要［12］。目前臨床上常用的檢查非小細胞肺癌方法為細胞學檢查、影像學檢查、纖維支氣管鏡檢查以及腫瘤標志物檢查［13］。在進行細胞學檢查中，對患者會造成一定的創(chuàng)傷，且標本采集也存在一定困難，不利于早期診斷；影像學檢查由于其敏感性較低，且對于疑似的陽性患者需再次進行細胞學或者病理學檢測的依從性較低，因此致使多數(shù)患者的早期確診率較低；而腫瘤標志物檢查有著無創(chuàng)、簡便、快速等優(yōu)點，且其異常改變往往早于影像學變化，現(xiàn)已成為臨床上用于疾病輔助診斷的研究方向之一［14］。

CYFRA21-1 作為細胞角蛋白19 中的可溶性片段，也是細胞骨架重要組成，廣泛存在肺上皮細胞，在正常情況下其處于寡聚物形式，在血清中幾乎無表達［15］。而一旦出現(xiàn)惡化上皮細胞，角蛋白在酶蛋白活性被激活時降解，而由于CYFRA21-1的可融性，其就會在血清中出現(xiàn)表達上升，特別是在非小細胞肺癌中有高表達［16］。本文研究結(jié)果中非小細胞肺癌患者的CYFRA21-1 水平明顯高于正常健康人群，這與既往文獻報道相符合［17］。證實了CYFRA21-1 是非小細胞肺癌患者輔助診斷的重要標志物。

TTF-1 是一種分子量為38 LD 的轉(zhuǎn)錄因子，是由371 個氨基酸組成的核轉(zhuǎn)錄蛋白［18］。既往學者研究報道［19］，TTF-1 與許多肺部疾病之間有著密切聯(lián)系，TTF-1 在肺組織及甲狀腺組織癌變過程中呈高表達狀態(tài)，影響多種基因調(diào)控，認為TTF-1 可能是肺癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤的一個驅(qū)動核心。本研結(jié)果說明TTF-1 對非小細胞肺癌的輔助診斷具有可行性。

本研究通過分析TTF-1、CYFRA21-1 水平對非小細胞肺癌患者的診斷價值發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度、準確度均優(yōu)于單一檢測，提示聯(lián)合檢測可為臨床診斷提供參考。此外，研究結(jié)果提示TTF-1、CYFRA21-1 在非小細胞肺癌的不同發(fā)展階段會呈現(xiàn)改變，會隨著病情的加重而逐漸升高；同時腫瘤負荷加重，TTF-1、CYFRA21-1 水平出現(xiàn)明顯升高，說明兩水平升高與肺癌病理類型具有一定聯(lián)系，在腺癌中兩者水平較高，與腫瘤高發(fā)和轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系。因此可以通過檢測非小細胞肺癌表達水平對非小細胞肺癌患者的病情發(fā)展進行動態(tài)監(jiān)測，以便及時調(diào)整臨床診療方案。

綜上所述，相較于健康人群，非小細胞肺癌患者體內(nèi)的TTF-1、CYFRA21-1 水平均異常升高；且聯(lián)合檢測在非小細胞肺癌的早期診斷、TNM 分期以及病理分型均具有較高的臨床診斷價值，值得臨床進一步研究。