制藥企業(yè)物料管理要點(diǎn)探討

梁建英

（浙江震元制藥有限公司，浙江 紹興 312071）

制藥企業(yè)實(shí)施GMP的五大要素：人、機(jī)、料、法、環(huán)，物料是其中一項(xiàng)重點(diǎn)要素。藥監(jiān)部門的認(rèn)證檢查中，往往也是圍繞“物料系統(tǒng)”這條主線對(duì)倉庫、實(shí)驗(yàn)室、生產(chǎn)車間及質(zhì)量管理體系展開檢查。物料管理需要在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，以供應(yīng)商管理、物料驗(yàn)收、物料檢驗(yàn)、物料貯存管理、不合格物料管理的框架流程，把控物料管理的關(guān)鍵點(diǎn)。文章參考了美國FDA、中國GMP、WHO GMP、歐盟GMP法規(guī)要求，中國藥品GMP指南等多方面文獻(xiàn)，結(jié)合自身在制藥企業(yè)多年接待各級(jí)藥監(jiān)部門檢查的工作經(jīng)驗(yàn)及感悟，針對(duì)物料管理的流程及關(guān)鍵管理要點(diǎn)進(jìn)行探討。

1 物料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

物料管理首先需要根據(jù)公司所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、物料用量以及物料對(duì)藥品質(zhì)量的影響程度等因素等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)物料進(jìn)行分級(jí)。例如可分為三級(jí)：A級(jí)關(guān)鍵物料、B級(jí)非關(guān)鍵物料和C級(jí)輔助物料，一般而言，對(duì)藥品安全性和有效性有影響的物料是關(guān)鍵物料，如原料藥生產(chǎn)的起始物料，制劑產(chǎn)品的原料藥，緩釋制劑的關(guān)鍵成分，注射劑的管制瓶等；只影響藥品的某項(xiàng)物理或化學(xué)特性的物料是非關(guān)鍵物料；對(duì)最終產(chǎn)品無影響的物料為輔助物料。不同級(jí)別的物料可按不同的要求進(jìn)行管理，如對(duì)關(guān)鍵物料需要進(jìn)行在物料全檢，需要定期對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，供應(yīng)商變更需要根據(jù)變更指導(dǎo)原則要求進(jìn)行質(zhì)量研究、審批等，而非關(guān)鍵物料可以適當(dāng)放寬。在進(jìn)行分級(jí)管理的情況下，企業(yè)可以集中有限的人力和財(cái)力管理好關(guān)鍵物料，同時(shí)實(shí)現(xiàn)法規(guī)符合性和經(jīng)濟(jì)型。

對(duì)物料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還需根據(jù)物料地物理化學(xué)特性、使用目的和物料之間的相互影響程度，確定物料分區(qū)存放。對(duì)于貯罐類物料的設(shè)計(jì)應(yīng)符合消防要求，有醒目的標(biāo)識(shí)，進(jìn)料管路及出料管路應(yīng)明確標(biāo)識(shí)，物料名稱、流向等，以防混淆。進(jìn)出料管路應(yīng)采取有效保護(hù)措施保證物料在轉(zhuǎn)移過程中不受污染。

2 供應(yīng)商管理

供應(yīng)商是藥企的合作伙伴，尤其是在原輔包關(guān)聯(lián)審批的政策下，供應(yīng)商的供貨能力、產(chǎn)品質(zhì)量以及質(zhì)量管理體系的完善程度是制藥企業(yè)在物色和選擇供應(yīng)商時(shí)需要考慮的因素。隨著藥害事件的發(fā)生，藥監(jiān)部門在對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督檢查時(shí)，物料供應(yīng)商的管理情況也是日趨重視。物料的管理尤其是供應(yīng)商的管理在制藥企業(yè)質(zhì)量管理過程中起著越來越重要的作用，供應(yīng)商的管理體系能確保在藥品生產(chǎn)過程中使用質(zhì)量合格的物料和優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，供應(yīng)商管理是物料管理的源頭，對(duì)供應(yīng)商的評(píng)估通常需要跨職能團(tuán)隊(duì)，例如生產(chǎn)、質(zhì)量、采購、倉庫等共同參與。

采購部負(fù)責(zé)對(duì)供應(yīng)商的選擇并收集供應(yīng)商基本資質(zhì)材料及從供應(yīng)商采購樣品、收集產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法，以便質(zhì)量部進(jìn)行比較和核對(duì)，進(jìn)行小樣檢測(cè)，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程。對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行問卷調(diào)查，供貨單位概況進(jìn)行書面審核包括人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量保證體系、產(chǎn)品質(zhì)量、供貨能力、企業(yè)信譽(yù)、價(jià)格等。若原料藥生產(chǎn)企業(yè)直接供貨應(yīng)具備的資質(zhì)證明文件為：A.《營業(yè)執(zhí)照》；B.《藥品生產(chǎn)許可證》；C.《藥品GMP證書》；D.《藥品注冊(cè)證》；E.產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法、檢驗(yàn)報(bào)告；F.產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報(bào)告；G.產(chǎn)品定期的質(zhì)量回顧分析報(bào)告。若《藥品注冊(cè)證》已過有效期，生產(chǎn)企業(yè)需提供國家藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)審中心登記號(hào)、備案號(hào)和企業(yè)授權(quán)使用書。《藥品GMP證書》因GMP認(rèn)證已取消，可由GMP符合性檢查結(jié)果代替。

對(duì)于關(guān)鍵物料供應(yīng)商，一般需進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，并與其簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。

在對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估批準(zhǔn)的前提下，企業(yè)應(yīng)維護(hù)該供應(yīng)商的確認(rèn)狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)對(duì)每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，并定期對(duì)供應(yīng)商的供貨質(zhì)量情況進(jìn)行評(píng)估，包括對(duì)所供物料的質(zhì)量投訴情況，生產(chǎn)過程中造成的偏差情況，檢驗(yàn)結(jié)果合格率以及服務(wù)性及供貨及時(shí)性等。證明該供應(yīng)商能始終如一地提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料。

質(zhì)量管理部門根據(jù)評(píng)估結(jié)果，對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行必要的控制，保證采購的物料來自于經(jīng)確認(rèn)的供應(yīng)商處。建立和發(fā)放合格供應(yīng)商名單至采購及倉庫等部門，并定期進(jìn)行更新。

3 物料驗(yàn)收、檢驗(yàn)、放行管理

合格供應(yīng)商的物料采購，到貨物料均應(yīng)檢查，物料接收時(shí)需進(jìn)行驗(yàn)收，檢查到貨物料每個(gè)包裝容器的外包裝是否破損，污染、滲漏、蟲蛀或鼠害，根據(jù)送貨單檢查到貨物料的品名、規(guī)格、數(shù)量、包裝容器外標(biāo)簽是否完整一致，運(yùn)輸車輛內(nèi)外是否清潔，核對(duì)供應(yīng)商是否是合格供應(yīng)商，是否有供應(yīng)商提供的合格檢驗(yàn)報(bào)告單，同時(shí)將物料的接收情況如實(shí)填寫到物料驗(yàn)收記錄中。有溫度要求的物料接收時(shí)，倉庫保管員應(yīng)檢查到貨時(shí)的運(yùn)輸車廂內(nèi)溫度，將溫度記錄在物料驗(yàn)收記錄的備注中，有運(yùn)輸過程溫度導(dǎo)出記錄的，應(yīng)將記錄附在物料驗(yàn)收記錄上。驗(yàn)收合格后，進(jìn)行卸貨，清潔外包裝，登記貨位卡，建立臺(tái)賬及編號(hào)，物料分品種、規(guī)格、編號(hào)放置到不同庫區(qū)，請(qǐng)驗(yàn)取樣，標(biāo)識(shí)待驗(yàn)狀態(tài)。

質(zhì)量部根據(jù)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和操作程序，對(duì)物料進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格出具報(bào)告單。物料的放行需要進(jìn)行審批。明確批準(zhǔn)放行的標(biāo)準(zhǔn)、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。物料和產(chǎn)品放行的主要流程包括質(zhì)量評(píng)價(jià)和批準(zhǔn)放行。質(zhì)量評(píng)價(jià)是對(duì)物料和產(chǎn)品所有相關(guān)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估和批準(zhǔn)的過程，也就是判斷物料、工藝和過程是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和GMP。物料的質(zhì)量評(píng)估內(nèi)容可包括：標(biāo)識(shí)信息核對(duì)結(jié)果、包裝的完整性及密封性檢查結(jié)果、檢驗(yàn)結(jié)果等。物料的放行可由指定人員簽名批準(zhǔn)放行，放行后的物料才能進(jìn)入使用環(huán)節(jié)。產(chǎn)品放行的質(zhì)量評(píng)價(jià)主要包括對(duì)批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄的回顧，另外，評(píng)價(jià)時(shí)還需要考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)和中間過程控制的數(shù)據(jù)。產(chǎn)品的放行必須由質(zhì)量受權(quán)人按規(guī)定批準(zhǔn)放行，放行后的產(chǎn)品才可以上市銷售。

4 物料貯存管理

物料貯存管理應(yīng)符合區(qū)域管理、標(biāo)識(shí)管理的要求。物料應(yīng)當(dāng)以適當(dāng)?shù)姆绞絻?chǔ)存以使其質(zhì)量免受不利因素的影響，包括光照、溫度、濕度、蟲害等的影響，故應(yīng)進(jìn)行區(qū)域管理，使物料的貯存符合其儲(chǔ)存條件，并對(duì)溫濕度進(jìn)行監(jiān)控和記錄，定期進(jìn)行趨勢(shì)分析，評(píng)估溫濕度控制的有效性。蟲害控制方面應(yīng)對(duì)當(dāng)?shù)氐臍夂?、蟲害類型進(jìn)行評(píng)估，采取滅蚊蠅燈、擋鼠板、蟲害粘捕器等工具對(duì)庫房內(nèi)的蟲害進(jìn)行控制，并定期進(jìn)行評(píng)估分析，確認(rèn)蟲害控制措施的有效性。物料在儲(chǔ)存、使用各環(huán)節(jié)應(yīng)當(dāng)有物料標(biāo)識(shí)，物料標(biāo)識(shí)是物料管理系統(tǒng)的重要組成部分，通常包含物料的身份信息，物料流轉(zhuǎn)的追溯信息和物料的質(zhì)量狀態(tài)三個(gè)基本信息。企業(yè)應(yīng)建立物料標(biāo)識(shí)的管理程序，包括物料標(biāo)識(shí)的準(zhǔn)備、發(fā)放、使用、銷毀等。庫存物料的發(fā)貨應(yīng)符合先進(jìn)先出或近效期先出的原則。

5 物料使用的管理

藥品的生產(chǎn)過程是保證藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，為了防止生產(chǎn)過程中物料的混淆、差錯(cuò)、交叉污染，必須對(duì)生產(chǎn)過程中物料的領(lǐng)取、傳遞、使用、暫存、退庫、報(bào)廢各環(huán)節(jié)制訂相應(yīng)的管理規(guī)程，保證生產(chǎn)過程中的物料始終處于質(zhì)量控制狀態(tài)，避免因物料處理不當(dāng)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)中物料必須憑批準(zhǔn)的處方或指令領(lǐng)取，雙人復(fù)核物料信息，定置存放，建立臺(tái)賬，每一個(gè)生產(chǎn)階段的物料或半成品、最終產(chǎn)品的物料平衡應(yīng)進(jìn)行檢查，確保物料平衡符合限度要求。

6 物料運(yùn)輸條件確認(rèn)

中國GMP（2010版）規(guī)定“物料和產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)能夠滿足其保證質(zhì)量的要求，對(duì)運(yùn)輸條件有特殊要求的，其運(yùn)輸條件應(yīng)當(dāng)予以確認(rèn)?！边\(yùn)輸條件確認(rèn)的目的就是通過確認(rèn)的運(yùn)輸措施來保證在運(yùn)輸過程中沒有質(zhì)量缺陷發(fā)生。歐盟Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use 關(guān)于運(yùn)輸條件確認(rèn)的要求：“藥品的運(yùn)輸條件要在發(fā)運(yùn)的全過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括運(yùn)輸過程，對(duì)于需要控制貯存溫度的藥品，在運(yùn)輸時(shí)同樣需要專門采取適當(dāng)?shù)拇胧?。USP<1079>Good storage and shipping practices 關(guān)于運(yùn)輸條件確認(rèn)的要求：“應(yīng)有文件證明運(yùn)輸過程的溫度波動(dòng)范圍符合規(guī)定”。運(yùn)輸條件確認(rèn)一般包括：運(yùn)輸路線確認(rèn)、運(yùn)輸容器確認(rèn)、運(yùn)輸過程中連續(xù)的溫度監(jiān)測(cè)。運(yùn)輸確認(rèn)應(yīng)該有方案和報(bào)告，對(duì)運(yùn)輸過程中的意外情況有應(yīng)急措施。

7 不合格物料的管理

物料在驗(yàn)收、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、使用過程中出現(xiàn)的不合格品，應(yīng)按要求進(jìn)行管理，為了避免和正常物料混淆，不合格物料應(yīng)隔離存放，并且需要有清晰醒目的標(biāo)識(shí)。不合格物料的處理應(yīng)經(jīng)過評(píng)估和批準(zhǔn)，并有記錄。

7.1 驗(yàn)收時(shí)的不合格物料

物料驗(yàn)收時(shí)發(fā)現(xiàn)破損、受潮、霉變或其他明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況，庫管員應(yīng)及時(shí)進(jìn)行隔離，通知物資采購部及質(zhì)量部，經(jīng)受權(quán)人員批準(zhǔn)并有記錄的情況下，物料可退回供應(yīng)商處或作銷毀處理。

7.2 檢驗(yàn)后的不合格品

物料取樣經(jīng)質(zhì)量部檢驗(yàn)后，檢驗(yàn)結(jié)果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，經(jīng)偏差調(diào)查可排除實(shí)驗(yàn)室及取樣原因的，經(jīng)受權(quán)人員批準(zhǔn)可判斷為不合格物料。質(zhì)量部應(yīng)通知倉庫管理員對(duì)物料進(jìn)行隔離，物料可退回供應(yīng)商處或作銷毀處理。

7.3 進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)后發(fā)現(xiàn)的不合格物料

在使用過程中如發(fā)現(xiàn)不合格的物料時(shí)，生產(chǎn)人員應(yīng)立即將該物料進(jìn)行有效隔離，同時(shí)報(bào)告質(zhì)量部啟動(dòng)偏差調(diào)查評(píng)估，經(jīng)判定物料為不合格品時(shí)，庫管員應(yīng)立即對(duì)該物料進(jìn)行不合格品的標(biāo)識(shí)與隔離。倉庫中的同一批號(hào)物料及同一供應(yīng)商的其他物料，也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

7.4 貯存過程中的不合格品

貯存過程中如發(fā)生受潮、包裝品破損等變質(zhì)、經(jīng)復(fù)檢不合格或超過效期的物料，庫管員應(yīng)及時(shí)進(jìn)行隔離，并通知質(zhì)量部，經(jīng)受權(quán)人員批準(zhǔn)并在有記錄的情況下，物料可退回供應(yīng)商處或作銷毀處理。

7.5 不合格的中間產(chǎn)品和成品

生產(chǎn)過程出現(xiàn)不合格的中間產(chǎn)品或成品，或不符合貯存和運(yùn)輸要求的退貨產(chǎn)品，應(yīng)隔離存放，按照流程進(jìn)行評(píng)估。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品一般不得進(jìn)行返工或重新加工，需進(jìn)行銷毀處理并做好相關(guān)記錄。不合格的原料藥中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品經(jīng)評(píng)估可以返工或重新加工，若重新加工，重新加工的工藝需進(jìn)行評(píng)估和批準(zhǔn)，返工或重新加工應(yīng)有相應(yīng)的記錄，并可追溯。

8 人員培訓(xùn)

物料管理人員是實(shí)施物料管理的主體，加強(qiáng)物料人員管理，明確職責(zé)，制訂系統(tǒng)的培訓(xùn)，提高人員質(zhì)量意識(shí)，是有效實(shí)施物料管理的根本保障。針對(duì)不同層級(jí)的物料管理人員，需要進(jìn)行不同的專業(yè)技術(shù)和質(zhì)量管理法規(guī)培訓(xùn)，并有針對(duì)性地進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)。對(duì)基層物料管理的操作人員，如庫房保管員、物料驗(yàn)收員、搬運(yùn)工等，通常需要加強(qiáng)實(shí)際操作的培訓(xùn)以提高作業(yè)技能，規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)操作。中高層物料管理人員，通常需加強(qiáng)物料管理的整體規(guī)劃，加強(qiáng)物料管理的質(zhì)量意識(shí)、物流成本意識(shí)、物料收率意識(shí)等的培養(yǎng)。隨著設(shè)備自動(dòng)化、信息化的廣泛使用，物料管理人員還需要掌握和使用現(xiàn)代化的設(shè)備和信息技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)物料信息化管理。企業(yè)應(yīng)制訂物料管理人員年度培訓(xùn)計(jì)劃，培訓(xùn)內(nèi)容包括安全、消防、質(zhì)量管理、物料特性、操作技能等方面。根據(jù)培訓(xùn)計(jì)劃實(shí)施培訓(xùn)，培訓(xùn)需有記錄，對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行考核，考核可以采用書面或現(xiàn)場(chǎng)操作的形式。應(yīng)建立個(gè)人培訓(xùn)檔案，系統(tǒng)地管理培訓(xùn)資料，做到內(nèi)容清晰并具有追溯性。

9 結(jié)語

物料是藥品生產(chǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，沒有質(zhì)量合格的物料就不可能生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，而不規(guī)范的物料管理必將引起物料混淆、差錯(cuò)、交叉污染。制藥企業(yè)必須建立規(guī)范的物料管理系統(tǒng)，使物料流向清晰，具有可追溯性，并需制訂物料管理制度，使物料的采購、接收、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用有章可循，做到規(guī)范采購、合理儲(chǔ)存、控制放行、有效追溯，嚴(yán)格防止混淆、差錯(cuò)、污染的發(fā)生以保障物料質(zhì)量。