消化道癌前病變及早期癌病理診斷研究新進(jìn)展

池媧

摘要：消化道上皮性惡性腫瘤包括結(jié)直腸癌、胃癌以及食管癌，它們均存在明確的癌前病變特征，如異型增生或上皮內(nèi)瘤變等。近年，隨著醫(yī)療技術(shù)水平日益進(jìn)步，人們的健康意識逐漸增強(qiáng)，結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌等疾病的早期診斷與治療受到社會的廣泛關(guān)注。消化道癌越早診治效果越佳，有利于改善患者的預(yù)后質(zhì)量、生存質(zhì)量，降低病死率。而病理診斷是消化道癌早診早治的重要因素。文章主要針對消化道癌前病變及早期癌病理診斷的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：消化道癌；癌前病變；早期癌變；病理診斷；研究進(jìn)展

惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展屬于復(fù)雜、持續(xù)且較長的過程[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域認(rèn)為，異型增生開始即進(jìn)入癌前病變階段。臨床上惡性腫瘤的種類繁多、類型復(fù)雜，現(xiàn)階段尚無法證明癌前病變是所有腫瘤發(fā)生的必經(jīng)階段，但是試驗(yàn)結(jié)果表明多數(shù)腫瘤確實(shí)存在癌前病變，并在癌前病變基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展為惡性腫瘤。因此癌前病變可作為惡性腫瘤早期診斷和治療的重要依據(jù)[2]。消化道上皮性惡性腫瘤包括結(jié)直腸癌、胃癌及食管癌，均存在明確的癌前病變。如果能對這些病變進(jìn)行準(zhǔn)確診斷，進(jìn)而通過手術(shù)或內(nèi)鏡進(jìn)行早期治療，可大大提升治療效果，改善患者后期生活質(zhì)量。當(dāng)前人們對健康的關(guān)注度顯著上升，防癌意識提高，定期進(jìn)行癌癥篩查與內(nèi)鏡檢查的人數(shù)明顯增多，這為提高我國消化道癌早診早治率奠定了良好基礎(chǔ)[3～4]。

1國際醫(yī)學(xué)界關(guān)于癌前病變和早期癌的病理診斷爭議

從病理學(xué)角度來看，胃癌、食管癌的癌前病變多呈現(xiàn)為上皮內(nèi)瘤變或異型增生（包括原位癌），即在組織學(xué)上具有腫瘤性上皮特征，同時存在惡變的可能性，但未出現(xiàn)浸潤性病變[5～6]。原位癌列入高級別異型增生或高級別上皮內(nèi)瘤變范圍，不再另行分類。結(jié)直腸癌的癌前病變?yōu)榻Y(jié)直腸上皮內(nèi)瘤變和結(jié)直腸黏膜內(nèi)癌、結(jié)直腸黏膜內(nèi)瘤變，結(jié)直腸黏膜內(nèi)癌、結(jié)直腸黏膜內(nèi)瘤變指高級別異型增生的細(xì)胞進(jìn)入黏膜固有層，但并未穿透黏膜肌層。“早癌”在臨床上的概念較為籠統(tǒng)，涵蓋了早期癌和高級別異型增生（原位癌）。病理學(xué)上胃和食管的早期癌通常是指局限于黏膜、黏膜下層的侵襲性癌，而結(jié)直腸癌只有黏膜內(nèi)癌、黏膜內(nèi)瘤變的概念，無早期癌診斷[7]。

胃癌在日本的發(fā)生率較高，但預(yù)后效果較好。20世紀(jì)末，有日本學(xué)者組織多個國家病理學(xué)家開展雙盲實(shí)驗(yàn)，對消化道早癌病理標(biāo)本進(jìn)行診斷，診斷上的分歧嚴(yán)重影響了國際合作與交流，甚至阻礙了臨床基礎(chǔ)研究與病理診斷準(zhǔn)確度的進(jìn)步[8]。主要分歧如下：

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)差異

在日本，病理學(xué)家強(qiáng)調(diào)惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)，特別是核增大、深染，細(xì)胞多形性、核突顯，以及結(jié)構(gòu)特征，如鱗狀上皮向下進(jìn)入固有層、腺體的復(fù)雜出芽或分支形成。并且認(rèn)為細(xì)胞形態(tài)異常即可確診癌，是否存在間質(zhì)浸潤并不作為疾病評估的內(nèi)容。西方病理學(xué)家則提出，間質(zhì)的浸潤是診斷癌的唯一標(biāo)準(zhǔn)，同時是良惡性腫瘤的重要區(qū)分點(diǎn)。

1.2 認(rèn)知差異

西方病理學(xué)家認(rèn)為，上皮性腫瘤的發(fā)生是一個由低級別異型增生到高級別異型增生，再到浸潤癌的過程。而日本病理學(xué)家則表示，癌在一開始就發(fā)生了，是“微小癌-小癌-癌”的過程。

1.3 術(shù)語使用差異

日本病理學(xué)家僅對食管病變使用“異型增生”一詞，而西方病理學(xué)家習(xí)慣性使用“異型增生”一詞。日本病理學(xué)家認(rèn)為低級別異型增生作為診斷，往往會因人而異被過度診斷。在日本病理學(xué)界，“異型增生”通常可由腺癌、腺瘤、反應(yīng)性改變所取代。

1.4 部分疾病的專項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)

西方有針對結(jié)直腸瘤變的專項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)這條標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤細(xì)胞未穿過黏膜肌層侵犯SM則不能診斷為惡性腫瘤。這一標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不會發(fā)生在侵入黏膜肌層之前。而日本對于結(jié)直腸癌的診斷主要是根據(jù)組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞的形態(tài)改變。

2消化道癌前病變與早期癌的維也納（Vienna）分類

為了減少西方與日本病理學(xué)家在診斷上的主要分歧，加強(qiáng)病理學(xué)家與流行病學(xué)、臨床醫(yī)師之間的合作，1998年9月在維也納（Vienna）召開了消化道早期腫瘤組織學(xué)診斷會議，制定了消化道上皮性腫瘤病理診斷的Vienna分類。2000年根據(jù)實(shí)際情況又對上述分類做出了相應(yīng)的調(diào)整，最終形成了Vienna分類表（見表1）。

Vienna分類明確消化道上皮性腫瘤分為五類：一是無腫瘤病變，涵蓋化生性病變、萎縮性病變、增生性病變、再生性病變、反應(yīng)性病變，多由內(nèi)鏡醫(yī)師判斷是否需要隨診；二是無法確診是否為腫瘤性病變，需要定期隨診；三是黏膜低級別瘤變，即異型增生或低級別腺瘤，該類病變進(jìn)展為浸潤性癌的風(fēng)險較低，需經(jīng)內(nèi)鏡治療或隨診；四是黏膜高級別瘤變，有浸潤或轉(zhuǎn)移的可能，具有較高的危險性，需醫(yī)師綜合內(nèi)鏡和影像學(xué)表現(xiàn)決定治療方案；五是浸潤性癌，需盡早給予手術(shù)切除治療。

Vienna分類對西方與日本病理學(xué)家的不同觀點(diǎn)進(jìn)行了整合，提出了全球范圍內(nèi)統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)與術(shù)語。Vienna分類以病理為基礎(chǔ)，提出了治療建議，并使臨床診斷和治療與分類緊密結(jié)合，具有重要意義。但Vienna分類也有其局限性，例如Vienna分類并未完全取代傳統(tǒng)的診斷術(shù)語，導(dǎo)致相同的病變有多個診斷，如高級別腺瘤與高級別異型增生等，黏膜內(nèi)癌與非浸潤癌等，出現(xiàn)診斷術(shù)語上的混亂情況。

3WHO對于消化道癌前病變和早期癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)

WHO對于消化道上皮性腫瘤的分類與Vienna分類基本一致，其分類標(biāo)準(zhǔn)以Vienna分類為依據(jù)，是對西方、日本消化道癌前病變和早期癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)的折中。考慮到異型增生與上皮內(nèi)瘤變一直在西方臨床診斷中存在，WHO分類明確將異型增生與上皮內(nèi)瘤變視為可接受的名稱。WHO分類如下：黏膜下浸潤癌、異型增生或高級別上皮內(nèi)瘤變、異型增生或低級別上皮內(nèi)瘤變、異型增生或不確定的上皮內(nèi)瘤變、無上皮內(nèi)瘤變或異型增生。不同國家對于黏膜內(nèi)癌、瘤變、異型增生的定義逐步統(tǒng)一，但對于同一病例，日本病理學(xué)家更傾向于診斷為癌。所以，在消化道癌前病變和早期癌的診斷方面，文化差異仍然較大。

4我國對于消化道早期癌的處理及病理報告規(guī)范

我國病理學(xué)家按照2010版WHO消化道上皮性腫瘤分類討論制定了《消化道腫瘤病理規(guī)范化診斷標(biāo)準(zhǔn)》，內(nèi)容包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)／內(nèi)鏡下黏膜剝脫術(shù)標(biāo)本的固定、取材及病理診斷報告規(guī)范，并為內(nèi)鏡相關(guān)病理學(xué)標(biāo)本的采集和處理提供了臨床指導(dǎo)，規(guī)范了消化道上皮性腫瘤的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4.1 標(biāo)本處理

手術(shù)醫(yī)師需及時展平標(biāo)本，在其邊緣使用細(xì)針固定在橡膠板上。將標(biāo)本在體內(nèi)的位置做好標(biāo)記，如后壁、前臂、肛側(cè)、口側(cè)等。隨后將標(biāo)本浸泡在體積為其10倍的中性緩沖福爾馬林溶液中，濃度為10%，浸泡12～48 h。最后填寫申請單，內(nèi)容包括病史、內(nèi)鏡下病變分型、內(nèi)鏡下病變表現(xiàn)、既往活檢的病理診斷結(jié)果等。

4.2 取材

仔細(xì)觀察距離病灶最近的黏膜邊緣，于距病灶最近的切緣旁側(cè)1 mm位置下刀，間隔2～3 mm與第一刀平行切割組織，隨后取材進(jìn)行檢查。按同一方向包埋組織。

4.3 規(guī)范化的病理報告

（1）常規(guī)分型：參照內(nèi)鏡醫(yī)師提供的內(nèi)鏡下病變表現(xiàn)和分型信息。（2）組織學(xué)分型：包括黏膜下浸潤癌、高級別上皮內(nèi)瘤變（黏膜內(nèi)浸潤癌、可疑浸潤癌、原位癌）、低級別上皮內(nèi)瘤變、無法確定的上皮內(nèi)瘤變、無上皮內(nèi)瘤變。（3）標(biāo)本切緣狀態(tài)：觀察水平切緣與垂直切緣是否存在病變殘留。如果水平切緣顯示陽性，需明確陽性切緣的具體塊數(shù)；如果垂直切緣陽性，需明確腫瘤細(xì)胞所在的部位，SM或固有層。（4）腫瘤侵犯深度：對于腫瘤侵犯深度的判斷需以垂直邊緣陰性為前提。如果SM受侵，需要測量侵犯深度，結(jié)腸、胃、食管的界限分別是1000 ?m、500 ?m、200 ?m，在此界限以內(nèi)為SM1，超出此界限為SM2。（5）脈管是否侵犯：黏膜下浸潤的腫瘤組織經(jīng)彈力纖維染色或免疫組織化學(xué)染色后可明確脈管是否被侵犯。（6）其他病變：觀察是否存在化生、萎縮、炎性反應(yīng)、潰瘍或潰瘍瘢痕等病變情況。

5展望與總結(jié)

準(zhǔn)確的病理診斷可保證消化道癌前病變和早期癌的治療與預(yù)后。但受到種種因素的影響，消化道癌前病變和早期癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)、術(shù)語應(yīng)用在國際病理界存在一定爭議，尤其是西方國家與日本病理學(xué)界存在一些分歧，嚴(yán)重影響著國際病理界之間的交流與合作。在Vienna分類和WHO分類中，消化道癌癌前病變和早期癌的術(shù)語定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)得到基本統(tǒng)一，相關(guān)從業(yè)人員在學(xué)習(xí)或閱讀文獻(xiàn)時應(yīng)當(dāng)充分了解此方面問題。當(dāng)前，我國病理界以國際分類為基礎(chǔ)，結(jié)合國內(nèi)實(shí)際就消化道癌前病變和早期癌的標(biāo)本處理和診斷形成共識，以便于在臨床上大力推廣和執(zhí)行。在病理學(xué)家與臨床工作者的共同協(xié)作下，相信消化道癌前病變和早期癌的診斷治療水平會取得進(jìn)一步提升，促進(jìn)消化道癌早期診斷、早期治療率進(jìn)一步提升，降低消化道癌的發(fā)生率和死亡率。

參考文獻(xiàn)

[1] 許瑤，焦月，李鵬，等.藍(lán)光內(nèi)鏡成像技術(shù)對早期消化道腫瘤及癌前病變的診斷價值[J].中國醫(yī)刊，2021，56（12）：1298-1301.

[2] 黃安業(yè)，黃子成，陳相波.放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)對老年消化道早癌及癌前病變的診斷價值研究[J].中國老年保健醫(yī)學(xué)，2021，19（5）：142-144.

[3] 王主.窄帶成像技術(shù)聯(lián)合染色內(nèi)鏡對消化道早期癌及癌前病變診斷的效果[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2021，11（10）：203-205，236.

[4] 鮑英，姜瑾，呂宜光.內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)對早期消化道腫瘤及癌前病變的診斷價值[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2020，27（6）：684-686.

[5] 崔琴，屈振杰.窄帶成像技術(shù)以及染色內(nèi)鏡聯(lián)合應(yīng)用對消化道早期癌及癌前病變診斷的效果分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2020，7（22）：134.

[6] 林振威，陳冬云，杜榮國，等.窄帶成像內(nèi)鏡在消化道早癌及癌前病變篩查中的診斷價值[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2021，28（15）：120-122，129.

[7] 蔣昳竹.超聲內(nèi)鏡聯(lián)合CT檢查在上消化道早期癌及癌前病變診斷中的應(yīng)用[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用，2020，4（20）：122-124.

[8] 張世棟，王菲.上消化道癌術(shù)前胃鏡活檢、CA199檢測與ESD術(shù)后病理結(jié)果比較[J].分子診斷與治療雜志，2021，13（7）：1138-1141.