同一葉段肺結核合并磨玻璃結節樣肺原位微腺癌1例

廖圓暉，林嘉欣，吳義

(暨南大學附屬第一醫院呼吸內科，廣東廣州 510630)

肺結核是肺癌發病的危險因素之一[1]，同時罹患兩種疾病的早期死亡風險較高[2]，兩者合并時的肺癌影像表現多為實性結節或腫塊影，本文報道1例肺結核合并同一葉段磨玻璃結節，早期極易誤認為結核的多形態病灶，經抗結核治療后病灶縮小，而同一葉段的磨玻璃結節無明顯變化，行肺楔形切除術，病理結果為肺原位微腺癌，最終診斷肺結核合并同一葉段肺原位微腺癌，提示臨床應關注同一葉段肺結核合并肺癌的可能性，以減少肺癌的漏診。

1 病例資料

患者女性，59歲，因“發現右上肺感染性病變2周”于2020年1月15日入院，患者入院2周前行健康體檢胸部CT平掃示：右肺上葉后段感染性病變，不排除繼發型肺結核，同一葉段見磨玻璃結節(圖1A)，于入院前自行口服“左氧氟沙星片 500 mg qd”共2周。患者無發熱、咳嗽、咳痰，無痰中帶血，無咯血、盜汗、乏力，無胸悶、氣促，無關節痛、皮膚紅斑等癥狀。既往為乙型病毒性肝炎攜帶者，規律復查肝功能及乙肝病毒DNA未見異常，其余病史無特殊。查體：體溫36.5 ℃，脈搏81次/min，呼吸15次/min，血壓132/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，對答切題，全身未觸及淺表淋巴結腫大，雙側呼吸運動對稱，雙肺未聞及干、濕啰音，心律齊，心音有力，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹部及神經系統查體無異常。入院相關檢查，血常規:白細胞6.31×109/L，中性粒細胞百分比64.5%，淋巴細胞百分比28.2%，單核細胞百分比5.7%，超敏C反應蛋白0.68 mg/L，降鈣素原0.01 ng/mL；痰涂片、痰培養：連續3次痰涂片分枝桿菌抗酸染色、結核菌素試驗、抗結核抗體均為陰性，呼吸道相關病原體提示嗜肺軍團菌IgM抗體陽性，肺炎支原體、衣原體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲乙型流感病毒、副流感病毒IgM抗體均為陰性；腫瘤指標、免疫球蛋白、補體水平正常；肝腎功能、電解質、尿常規、糞便常規、凝血功能正常；患者接受纖維支氣管鏡檢查術：支氣管黏膜未見明顯異常，肺泡灌洗液涂片、結核分枝桿菌培養、Genexpert MTB/RIF Array檢測均為陰性。

患者以胸部CT發現“右上肺感染性病變”就診，“嗜肺軍團菌IgM抗體”陽性，入院前已口服“左氧氟沙星片500 mg qd”2周，無高熱、相對緩脈、多系統損害等表現，結合臨床、影像學不考慮診斷“軍團菌肺炎”。完善結核病原學、腫瘤血清學檢查均為陰性，考慮病灶處于結核好發部位，評估患者生命體征平穩，肝腎功能正常，給予抗結核治療(異煙肼300 mg po qd、利福平膠囊450 mg po qd、乙胺丁醇片750 mg po qd、吡嗪酰胺片750 mg po qd方案)，于治療第4天復查肝功能，提示總膽紅素31.3 mmol/L、結合膽紅素8.6 mmol/L、非結合膽紅素22.7 mmol/L，較入院水平升高(轉氨酶正常)，考慮抗結核藥物肝損害，囑停用吡嗪酰胺，改左氧氟沙星片 500 mg po qd(余藥物不變)，并口服保肝藥物，出院并繼續抗結核治療共6個月，隨訪期間肝功能未見異常，患者無尿紅、黃疸、惡心嘔吐等不良反應。于抗癆治療第2個月復查胸部CT提示：右肺上葉后段模糊影較首次入院時吸收、減少，同一葉段磨玻璃樣結節無明顯變化(圖1B)，囑患者繼續行抗癆治療，于抗癆第6個月復查胸部CT：右肺上葉后段模糊影較前繼續吸收、減少，同一葉段磨玻璃樣結節仍無明顯變化(圖1C)。由于經抗感染治療磨玻璃結節無變淡或吸收，不考慮細菌性感染；磨玻璃結節影為單發，未見空洞及移動的曲菌球等表現，暫不考慮真菌性感染；磨玻璃結節影內未見纖維條索影，周圍組織無明顯牽拉改變，局灶性纖維化可能性不大，結合胸外科醫生臨床判斷，考慮右上肺病灶同一葉段的磨玻璃結節影為肺癌可能性大，又因患者對肺癌較為焦慮，手術意愿強烈，遂行全麻下經胸腔鏡右上肺楔形切除術，術后病理石蠟切片顯示：(右上肺結節)肺原位微腺癌(AIS)，鏡下未見干酪樣壞死等確切肉芽腫結構(圖1D)。免疫組化：腫瘤細胞ALK(D5F3)陰性；陰性對照：陰性。最終診斷為肺結核合并同一葉段肺癌。術后患者無氣促、咳嗽、胸悶等特殊不適，恢復良好。

2 討 論

肺結核患者發生肺癌的風險增加[1]，經過抗結核治療的肺結核治愈患者仍有發生肺癌的風險[3]，確診肺結核后5年、10年的肺癌病死率較高[2]，肺結核合并肺癌的預后相比于單獨肺結核、單獨肺癌人群的預后更差。據統計，肺結核合并肺癌的發生率為2%～8%[4]，以肺上葉為主，多為肺結核后發現肺癌，病理診斷多為非小細胞肺癌[5]，胸部CT以“不規則腫塊影”和“毛刺征”表現為主，“空洞影、斑片影”表現相對較少[6]。研究顯示，肺結核患者在CT隨訪過程中，結核病灶表現為團塊狀，進行性增大或呈“分葉、毛刺”征時，需警惕同時合并肺癌的可能[7]。肺結核合并肺癌的報道總結為三類：(1)診斷為肺結核，治療期間病灶無明顯變化，最終病理為同一病灶內肺結核合并肺癌；(2)診斷為肺結核，治療期間病灶進行性增大，誤認為是結核進展，最終病理為同一病灶內肺結核合并肺癌；(3)診斷為肺結核，同一(或不同)肺葉合并異常結節，最終病理為同一(或不同)肺葉肺結核合并肺癌。肺結核合并肺癌可位于同一病灶內，也可位于不同病灶內(同側同肺葉、同側不同肺葉、不同肺野)，其中同側肺野占比較高，同側肺野中同一肺葉的比例更高，我們報道的病例是發生于同側同肺葉，還處于同一肺段的肺結核合并肺癌，具體機制尚不明確。肺結核患者易罹患肺癌可能的機制如下，(1)慢性炎癥刺激：①肺結核的持續感染導致炎癥因子[如IL-1、IL-6、COX-2、干擾素-γ、TNF和核因子κB(NF-κB)]增加，從而產生大量的活性氧(ROS)及氮化合物，導致DNA的損傷，而ROS引起致癌基因JUN和FOS激活，促進肺癌的發生，其中IL-1、IL-6、TNF、COX-2 等炎癥因子可使血管生成因子(VEGF)表達增加，促進血管生成并創造利于腫瘤生長的微環境；②結核的炎癥修復過程中，肺組織纖維化、肺內瘢痕可導致DNA復制錯誤，組織瘢痕形成導致淋巴回流不暢，外界致癌物潴留于瘢痕中，加之結核鈣化灶的機械刺激作用等，均對癌癥的發生起一定的作用。(2)免疫異常：結核病患者的免疫功能異常，表現為機體的CD4T細胞和CD8T細胞等免疫細胞數量下降，Th1/Th2和Th17/Treg比例失衡，導致腫瘤細胞的逃逸和增殖；肺結核可引起M2型巨噬細胞的極化，可能是肺癌發生的原因之一，機制尚不明確；肺結核還可通過PD-1/PD-L1信號通路抑制T細胞活化，導致腫瘤細胞逃逸，增加罹患肺癌風險。(3)基因異常：研究顯示L型結核分枝桿菌的MPB64基因片段在肺結核和肺癌組織中都存在高表達，L型結核分枝桿菌可將自身基因整合至宿主的細胞核中，該側向基因轉移與肺癌發生相關，具體機制尚不明確；肺結核患者的表皮生長因子受體(EGFR)基因突變率增加，尤其是外顯子19的缺失，該基因突變可上調上皮調節蛋白(EREG)的表達，EREG的表達增加與k-ras基因激活突變有關，誘導肺癌的發生。綜上，肺結核因各種病理生理機制容易罹患肺癌，肺結核和肺癌臨床及影像學表現相近，故肺結核患者易漏診合并肺癌，有研究顯示18F-Alfatide Ⅱ示蹤劑類型的 PET/CT有助于區分肺結核和肺癌[8]；外周血游離DNA水平及其完整性有助于鑒別肺結核和肺癌，鑒別價值高于CA-125、NSE及CEA等腫瘤標志物[9]，但診斷過程不應以單項檢查結果而定論，而應綜合考量各項檢查尤以影像學的動態改變、病理組織學結果等來辨別肺結核是否合并肺癌，目前臨床上兩病發生于同側、同側同肺葉的概率較高，我們報道這一病例是同一葉段內肺結核合并肺癌，提示臨床上對于肺結核合并磨玻璃結節影的患者，不僅應關注同側、同側同肺葉，還應關注同一葉段甚至亞段內是否有肺結核合并肺癌的可能。

對于肺結核合并同一葉段磨玻璃結節影的患者，早期影像學上極易誤認為是結核的多形態病灶，當抗結核治療后磨玻璃結節無明顯變化時，除了腫瘤相關檢測和密切的CT掃描隨訪外，必要時積極行細針穿刺或手術切除以病理活檢，警惕肺結核合并同一葉段肺癌的可能性，以免漏診腫瘤，導致疾病的進展和不良預后。