托伐普坦聯合rhBNP治療左心室射血分數保留型心衰患者的療效及心臟彩超E/A比值變化分析

朱慶博，鄒科，劉江波

(河南省南陽市中心醫院a.心血管內科，b.婦科，河南南陽 473000)

左心室射血分數保留型心衰(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF)占心力衰竭的40%～71%，多表現為患者左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)正常而具心衰臨床癥狀，好發于老年人群，以女性居多[1-2]。由于現階段臨床對HFpEF的治療干預未能取得滿意效果，故HFpEF受到了諸多學者的關注和研究，其治療方法在不斷探索中。托伐普坦為新型利尿劑，具有快速利尿、拮抗血管加壓素、促進自由水清除、減輕心臟容量負荷等優勢[3]，有研究顯示[4]心衰病人應用常規利尿劑后依舊存留有液體潴留時，加用托伐普坦有助于患者尿量增加及充血體征減輕。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)為內源性腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)蛋白分子的合成類似物，具有利尿、利鈉、擴張血管及阻抑交感神經等功能效應，在心衰中具有良好療效[5-6]。但托伐普坦聯合rhBNP應用于HFpEF的相關研究較少，本研究通過觀察HFpEF患者采用托伐普坦聯合rhBNP治療干預后，包括E/A比值在內的心臟彩超左心室功能指標的變化，以及外周血中炎癥因子的水平變化，以評估其臨床療效，希望為臨床治療HFpEF提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料經我院醫學倫理委員會批準(ZL-20180923212)，收集2019年6月—2021年6月我院收治的134例HFpEF患者，根據隨機數字表分成觀察組與對照組，各67例，兩組一般資料具有可比性(P>0.05)。納入標準：符合HFpEF診斷標準[7]；無惡性腫瘤或血液病、精神疾病、自身免疫性疾??；年齡60～83歲；NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；近期患者接受過干擾指標測定的藥物；病歷資料完整；患者和家屬簽署知情同意書。排除標準：嚴重肝臟或腎臟功能異常；對于本次研究藥物過敏；認知功能障礙，無法正常地溝通交流；LEVF低于50%；高鈉血癥(血鈉水平大于145 mmol/L)；合并先天性心臟病、肥厚型心肌病、瓣膜病、心包疾病及風濕性心臟病等心臟疾??；伴有血容量不足、心源性休克或活動性感染；有未控制的甲亢或甲減；中途退出本次研究者。

1.2 治療方法兩組均予強心、血管擴張及利尿等常規治療。對照組予托伐普坦片(購自浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115，規格15 mg/片)口服治療，15 mg/次，1次/d，共5 d。觀察組在對照組基礎上予rhBNP(購自天津新鄭股份有限公司，國藥準字H41023719，規格0.5 mg/支)治療，先以1.5 μg/kg靜脈注射負荷量，再以0.0075～0.01 μg/(kg·min)維持泵入72 h。治療過程中嚴密觀察所有患者生命體征，若有異狀則及時調整泵注劑量。

1.3 療效評定顯效：外周血內NT-proBNP含量≤1800 ng/L，心功能減低至Ⅱ級，心率正常且呼吸困難、胸痛及水腫等臨床癥狀消失；有效：外周血內NT-proBNP含量>1800 ng/L，心功能減低至Ⅲ級，臨床癥狀有所好轉；無效：外周血內NT-proBNP含量>1800 ng/L，臨床癥狀及心功能無顯著性改善或加重。總有效率=1-無效率[8]。

1.4 觀察指標①記錄兩組患者的住院時間、臥床時間；②記錄兩組不良反應，包括口干、室上性心動過速、惡心嘔吐及一過性低血壓等；③比較兩組治療前后心臟彩超左室舒張末期內徑(left ventricular enddiastolic diameter，LVEDd)、舒張早期與末期二尖瓣血流峰值速度比值(E/A)、舒張末期左室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth，IVPWTd)：治療前和治療后3 d，采用超聲心動圖儀(上海涵飛醫療器械有限公司)檢測患者E/A比值、IVPWTd、LVEDd；④比較兩組治療前后血清N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、超敏C反應蛋白 (hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平：治療前和治療后3 d，抽取外周靜脈血5 mL，以3000 r/min為離心轉速，20 cm為離心半徑，離心10 min，操作結束后取血清，用熒光免疫層析法[9]、Selectra E全自動生化分析儀(上海玉研科學儀器有限公司)測定NT-proBNP和hs-CRP水平。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、性別、體重指數、吸煙史、高脂血癥史、高血壓史、糖尿病史、β受體阻滯劑應用情況、ARB或ACEI應用情況、NYHA心功能分級、利尿劑應用情況、醛固酮應用情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率為94.03%，顯著高于對照組的82.09%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.3 兩組住院時間和臥床時間比較觀察組患者住院時間為(9.77±2.27) d，顯著低于對照組的(12.58±3.23) d，兩組比較差異有統計學意義(t=5.826，P<0.001)，觀察組患者臥床時間為(13.11±3.06) d，顯著低于對照組的(15.42±4.25) d，兩組比較差異有統計學意義(t=3.610，P<0.001)。見圖1。

圖1 兩組患者住院時間和臥床時間比較

2.4 兩組心臟彩超E/A比值、LVEDd和IVPWTd的比較治療前，兩組心臟彩超E/A比值、LVEDd和IVPWTd差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEDd和IVPWTd較治療前顯著減少(P<0.05)，E/A比值較治療前顯著增高(P<0.05)，且觀察組LVEDd和IVPWTd低于對照組(P<0.05)，E/A比值高于對照組(P<0.05)。見圖2。

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.5 兩組血清NT-proBNP和hs-CRP水平比較治療前，兩組血清NT-proBNP和hs-CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清NT-proBNP和hs-CRP水平較治療前顯著下調(P<0.05)，觀察組血清NT-proBNP和hs-CRP水平低于對照組(P<0.05)。見圖3。

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.6 兩組不良反應發生率比較觀察組不良反應總發生率高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應比較(n,%)

3 討 論

托伐普坦為一種非肽類拮抗劑，具有拮抗血管加壓素的效應，可使腎臟對水的重吸收減少，促進多余的水從人體腎臟排出，減小機體心臟容量負荷，且在排水的同時不會增加體內鈉離子排泄，對血中電解質沒有太大影響[10-11]。既往研究顯示[12]，托伐普坦可有效改善心衰病人水潴留及充血癥狀，所發揮效果優于卡培立肽，可改善病人預后情況，預防急性腎損傷進展，減少心力衰竭伴低鈉血癥病人的心血管病死率。另有研究顯示[13]，托伐普坦應用于高齡心衰患者可增強其心功能，下調β-內啡肽及內皮素等神經內分泌指標水平。rhBNP與BNP有著一致的氨基酸序列，生物功能和空間結構也相同，該物質經基因重組技術而成，可減少循環血容量，舒張機體平滑肌，擴張體內動靜脈，減低心室前負荷，提高機體腎小球濾過率，具有明顯的利尿作用，在治療急性心衰中的效應明顯。既往Meta分析提示[14]，rhBNP能夠改善心衰患者急性期癥狀及血流動力學狀況，安全性良好。

本研究顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組，且住院時間和臥床時間顯著低于對照組，提示托伐普坦聯合rhBNP治療HFpEF患者的療效較好，可縮短患者的住院時間，促進其預后恢復。有研究提到[15-16]，HFpEF充盈受損所致的舒張功能異常通常無法單獨地存在，伴隨疾病病情進展，患者心臟縱向應變可受到牽連，從而受到損害，因此患者左室縱向收縮功能障礙亦普遍存在。E/A小于1為機體左室舒張功能受損的常見心臟彩超征象之一，將其與心室壁結構指標相結合能評估機體左心室功能[17]。本研究中，對照組和觀察組患者治療后E/A比值得到明顯地改善，LVEDd、IVPWTd亦得到顯著改善，且觀察組改善效果更好，提示托伐普坦聯合rhBNP能夠有效優化HFpEF患者左室舒張、收縮功能。NT-proBNP為慢性心衰診斷的重要客觀標志物，其水平測定能夠反映機體左室收縮功能障礙；hs-CRP為一種急性時相反應蛋白，其含量濃度與心衰患者心肌損害程度及預后有密切關系；心衰發生時，NT-proBNP、hs-CRP在患者外周血內均呈高水平狀態，與心衰病情、療效及預后關系密切[18]。本研究還顯示，治療后兩組NT-proBNP、hs-CRP較治療前顯著減少，觀察組NT-proBNP、hs-CRP低于對照組，提示托伐普坦聯合rhBNP治療左心室射血分數保留型心衰患者除了能夠改善其左心室功能，還能減輕炎癥反應。此外，兩組不良反應總發生率均較低，且組間差異無統計學意義，提示托伐普坦聯合rhBNP應用于HFpEF患者的安全性較好，可靠度高。

綜上所述，托伐普坦聯合rhBNP治療左心室射血分數保留型心衰患者的療效較好，可上調心臟彩超E/A比值，改善患者左心室功能，減輕炎癥反應，縮短住院時間，不良反應較少，但其作用機理有待進一步探討。