垂體瘤治療的研究進展

葉小健，馮士軍，張春陽，王孟輝，高 巖，張曉璐，王 悅

[內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院神經外科/包頭醫學院神經外科疾病研究所(轉化醫學)/內蒙古自治區骨組織再生與損傷修復工程技術中心，內蒙古 包頭 014010]

腺垂體、神經垂體及胚胎期顱咽管囊殘余鱗狀上皮細胞為垂體瘤的主要起源，其中以起源于腺垂體的垂體腺瘤最為常見，垂體瘤發病率高達16.7%。顱內腫瘤中垂體瘤大多數為良性，約占15%[1]，排在膠質瘤和腦膜瘤之后，惡性垂體瘤不及1%。垂體瘤中泌乳素瘤占32%～66%，生長激素瘤占8%～16%，促腎上腺皮質激瘤占2%～6%，促甲狀腺激素瘤占1%，無功能瘤占15%～54%[2]。垂體瘤大小個體差異很大，小的體積肉眼不能分辨，大的直徑可達5 cm以上。其常見的臨床癥狀包括激素增強和減退的表現、占位效應、垂體瘤卒中。垂體瘤一般生長較為緩慢，若長期不予干預，可出現頭痛、失明、心力衰竭等癥狀，且易并發腦血管意外、糖尿病、感染，嚴重者還會喪失勞動力，甚至死亡。本文就治療垂體瘤的3種方法(手術治療、藥物治療、放射治療)的研究進展進行綜述，旨在為該病的臨床治療提供參考。

1 垂體瘤的手術治療

1.1 垂體瘤手術治療發展史 垂體瘤患者的首選初始治療方法為手術治療[3]，1889年成功實施世界上第1例經額入路垂體瘤切除手術；1907年創立經蝶入路；1912年改良并創造出經唇下、鼻中隔、蝶竇切除垂體瘤等全新的手術方式；1960年出現Hopkins柱狀內鏡及器械系統，神經內鏡硬件技術得以飛躍；1967年在Hardy顯微鏡、X光的輔助下，經蝶入路得以重獲新生，此后開顱手術逐漸減少；1992年完成首例內鏡下經鼻蝶入路切除垂體腺瘤手術。隨著影像學和醫療器械的發展，垂體瘤手術策略也一直在改變[4]?，F代手術顯微鏡的發展使得通過鼻腔隧道的深層結構具有更好的照明和分辨率[5]。同時內窺鏡的引入打開了新的維度，外科醫生的眼睛可以觀察到蝶竇和腫瘤腔內，因此可以提供更近的視野、更好的照明，從而對顱底環境的了解更全面。內窺鏡不僅可以用于單純的術中觀察，也可作為鏡下經蝶手術的輔助工具[6]，大量數據表明內鏡可以提高腫瘤的切除率且并發癥更少[7]。單鼻孔通過神經內窺鏡或者顯微鏡輔助下蝶竇入路切除腫瘤是目前全世界臨床公認的經典手術方式；擴展的經蝶入路可以設計為顱底的廣泛開口，所以內窺鏡幾乎可以不受限制地觀察顱內解剖結構[8]。但是一些技術問題仍然限制了這些入路的廣泛應用，如顱底重建困難、腦脊液漏發生率較高、內鏡操作技巧不熟練等。

1.2 垂體瘤手術的輔助技術 垂體瘤手術的輔助技術主要包括神經導航、熒光學成像、術中激素測定、術中組織學評估、術中影像(超聲、CT、MRI)等。隨著這些技術的發展，一些復雜的垂體瘤手術變得簡單，特別是解剖變異，如氣化不良或發育不良的蝶竇、血管異常及垂體瘤復發手術。神經導航利用術前MRI或CT在三維解剖上指導手術。熒光學成像使用造影劑及特殊的濾光鏡使不同的組織呈現不同的顏色。在術中注射吲哚菁綠，可以通過強信號識別頸動脈，且隨著時間的變化，不同的組織熒光強度不同[9]。在另一項研究中，熒光色素鈉與黃色560過濾器一起使用，可以區分垂體腺瘤、正常垂體、瘢痕組織[10]。激素分泌性垂體腺瘤患者接受手術后，激素參數決定手術是否成功，可通過評估手術期間切除組織中的激素濃度來評估手術的效果。Erfe等[11]通過評估庫欣綜合征患者手術期間切除組織中的實時促腎上腺皮質激素濃度，結果顯示其效果比術前MRI評估更準確，但該方法顯著延長了手術時間，且因為連續的組織取樣可能會犧牲垂體功能，臨床較少使用。

2 垂體瘤的放射治療

2.1 垂體內外照射 內照射：把核素90釔、198金、51鉻等通過經蝶手術或經額手術植入體內。外照射：60鈷為垂體外照射的主要放射源，對腫瘤行多野照射(50 Gy/5～6周)，療效為60%～80%。

2.2 放射治療技術 垂體內外照射由于副作用較多，現已少用。放射治療在垂體瘤治療中為一種二線治療方案，主要適用于術后腫瘤殘留、腫瘤復發且無手術適應證、不耐受手術治療或拒絕進行手術治療的腫瘤患者。傳統的二維放射治療并發癥發生率高，且需要相當長的時間才能有效地控制異常的激素水平。因此，近年來常規放射治療逐漸被立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy，SRT)/立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)替代[12]。SRS以放射源、立體定位框架、準直儀為基礎，在CT、MRI、血管造影等影像輔助下，將高能放射線聚焦于某一局限性的病變靶組織進行照射，從而達到外科手術切除或損毀病變的目的。SRS與開顱手術一樣有效，但沒有開顱手術相關的發病率和死亡率，其創傷較小、不流血、無感染，對病變靶區周圍重要組織結構無損傷。Pashtan等[13]報道了159例采用SRS技術治療的垂體腫瘤病例，概述了SRS在各種患者群體中的治療原則，并為SRS治療奠定了框架。傳統放射治療主要用于術后腫瘤難以實現體積縮小及激素水平不達標的情況[14]，但放射治療可能導致的垂體功能缺陷和神經系統損傷極大地限制了它的使用[15]。CT和MRI的發展，以及與伽瑪刀放射平臺的整合，對垂體腫瘤放射治療的進步至關重要。同樣，SRS計算機化計劃的進步使得單位時間內的放射劑量更加安全、精準。對于殘留、復發頑固性垂體瘤的患者，既往通常采用內分泌或手術減壓治療，然而近10多年的臨床數據支持采用SRT，因其具有良好的局部腫瘤控制、內分泌緩解效果和較低的毒性。所有垂體瘤放射治療的基本原則是在為腫瘤組織提供高劑量放射的同時，將關鍵結構(如視結構、下丘腦、內測顳葉和腦干)的劑量降到最低?；谫が數兜牧Ⅲw定向放射平臺，可以滿足這些要求，目前在全球被廣泛使用；現有垂體瘤放射研究也大多是基于伽瑪刀的SRS。SRT是在SRS的基礎上發展起來的。SRT大多數應用非創傷性頭架、面膜或體部固定裝置，通過直線加速器或γ射線治療系統，實施非共面旋轉照射或多個小野固定照射。SRS引入了外科手術概念，單次照射；SRT則是多次小劑量照射，具有損傷小且促進腫瘤乏氧細胞再優化的優點。對于惡性腫瘤及較大的病變，必須選擇SRT而非SRS。

SRT的最常見并發癥是垂體功能低下和下丘腦功能障礙，一些基于SRS的研究表明其發生率為25%～50%[16-17]。顱神經病變也是垂體瘤放射治療的常見并發癥，顱神經Ⅱ～Ⅳ位于鞍旁和鞍上區域，由于靠近垂體瘤，具有較高的輻射損傷風險。Sheehan等[18]報道顱神經Ⅲ～Ⅵ功能障礙發生率為0.01%，視力或視野缺損發生率為0.02%。臨床上輻射誘發二次腫瘤較為少見，主要有腦膜瘤、膠質瘤、肉瘤等。由于SRS具有高度的適形性，限制了正常組織的放射劑量。在一項前瞻性研究中，188例垂體瘤患者采用SRS治療，中位隨訪8.5(5.0～22.3)年，沒有患者發生惡性轉化[19]。此外，射線對海綿竇內頸動脈的損傷造成遲發性腦血管意外則更為罕見[20]。

3 垂體瘤的藥物治療

除了泌乳素瘤患者，手術仍然是垂體瘤首選治療方法。然而由于各種原因導致腫瘤無法切除(心肺功能差不能耐受，凝血機制差，鼻腔及蝶竇感染)、激素不可控、腫瘤殘留或復發時，仍然主要考慮藥物治療。垂體瘤治療藥物主要分兩種：第1種直接作用于腫瘤細胞，抑制增殖和激素分泌，這是最理想的治療方法；研究表明垂體瘤中特異表達的基因或蛋白為其提供了良好的診治靶點，此類藥中應用最為廣泛的有溴隱亭和卡麥角林。此外，正在研究的潛在靶點還有雌激素受體、維甲酸受體和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ、葉酸受體α。第2種是間接控制激素過多導致的癥狀及并發癥，在肢端肥大及庫欣病中應用較多，多為激素釋放抑制劑及激素受體拮抗劑。

3.1 溴隱亭 溴隱亭是一種麥角林衍生物，能結合D1和D2多巴胺受體。大多數泌乳素瘤在服用溴隱亭第6周內萎縮[21]。消化不良、惡心嘔吐、頭暈頭痛、運動障礙、低血壓、暈厥等副作用會限制患者的耐受性。然而對于能夠耐受者，它仍然是一種有效的藥物。80%～90%的微泌乳素瘤和70%的大泌乳素瘤經治療后泌乳素恢復正常，腫瘤消退，性腺功能恢復[22]。服用溴隱亭與手術干預的結果相似，薈萃分析表明，74%的微腺瘤和32%的大腺瘤在術后12周內泌乳素恢復正常[23]。

3.2 卡麥角林 卡麥角林是一種靶向D2受體激動劑，與溴隱亭相比，其具有較好的耐受性及更小的副作用，可使催乳素水平恢復正常，是目前泌乳素瘤的首選初始治療方法[24-25]。Webster等[26]研究結果顯示，服用卡麥角林的患者中7%月經不正常，而服用溴隱亭患者中有16%月經不正常；僅3%的患者因副作用而停用卡麥角林，而服用溴隱亭患者中有12%因副作用停藥。另一項針對120例泌乳素瘤女性患者的多中心隨機研究顯示，服用卡麥角林的患者中有93%泌乳素恢復正常，而服用溴隱亭患者中只有48%泌乳素恢復正常，進一步證實了卡麥角林單藥治療泌乳素瘤的優越性[27]。

3.3 其他藥物 奧曲肽對生長素腺瘤的肢端肥大具有較好的療效，但對腫瘤本身的治療效果則較差。米非司酮具有較長的半衰期，并表現出劑量依賴性的抗糖皮質激素作用，是目前唯一可用于臨床的糖皮質激素受體拮抗劑，它能拮抗皮質醇和黃體酮的作用[28]。與所有受體拮抗劑藥物一樣，治療中的一個主要問題是通常的生化參數(皮質醇、促腎上腺皮質激素)不能用于評估患者反應，必須密切監測輔助生化參數。賽庚啶類藥物對皮質醇增多患者雖有一定療效，但療效不太滿意，只能作為短期輔助治療。歐洲內分泌學會發布的難治性垂體腺瘤和垂體癌臨床指南中將替莫唑胺作為難治性垂體腺瘤和垂體癌的一線化療藥物[29]。國外一項臨床研究顯示，超過半數的侵襲性垂體瘤患者接受替莫唑胺治療能長期達到部分緩解[30]，在我國垂體瘤治療指南中該藥尚未收錄。對于垂體功能低下的患者，根據缺什么補什么的原則，予以適當激素補充治療，常用的藥物有糖皮質激素、甲狀腺激素、雄性激素和雌性激素。甲狀腺功能和腎上腺功能均低下的患者，應優先補充糖皮質激素，避免誘發垂體危象。同時存在腎上腺皮質功能低下和尿崩癥的患者，補充糖皮質激素會增加水的清除作用，導致尿崩癥加重，此時抗利尿藥物的量應相應增加。

4 小結與展望

垂體瘤作為一種復雜的神經內分泌腫瘤，它的治療需要各個學科之間的緊密協作及相互配合，如神經外科、放射科、內分泌科。然而隨著科學技術的發展，其治療理念及方式也不斷更新，各個科室對垂體瘤治療的邊界逐漸擴展，甚至相互重合。泌乳素瘤的內鏡治療會給患者帶來一定的創傷及手術失敗的風險，而藥物治療應考慮長期用藥的花費及副作用，需權衡二者的治療獲益孰高孰低。此外，垂體放射的精確劑量及多巴胺類藥物治療的服藥時長，仍然需要更多的大規模臨床研究來確定。目前國內外的前沿研究都試圖從基因、蛋白、轉錄因子等微觀方面弄清垂體瘤的發病機理，隨著研究的深入，將會給垂體瘤患者帶來更多的福音。