乳糖酶基因C/T-13910 多態(tài)性與腰椎骨密度關(guān)系的meta分析

何 杰，張森元

(1.蘄春縣青石鎮(zhèn)桐梓衛(wèi)生院創(chuàng)傷外科，湖北 黃岡 435329；2.蘄春縣株林鎮(zhèn)達(dá)城衛(wèi)生院，湖北 黃岡 435323)

乳糖不耐受癥是由于腸乳糖酶水平降低而乳糖不轉(zhuǎn)化為半乳糖和葡萄糖的病癥[1]。未消化的乳糖會(huì)引起胃腸道不適，通常這類人群會(huì)選擇避免食用牛奶及其他奶制品，因而也降低了鈣的攝入量。Enattah等[2]發(fā)現(xiàn)了乳糖酶根皮苷水解酶基因(2q21)上游的13 910 bp處存在NT_022135.15：g.25316568G>A多態(tài)性，導(dǎo)致乳糖酶活性降低，這種多態(tài)性現(xiàn)在統(tǒng)一稱為乳糖酶-13910。Obermayer-Pietsch等[3]報(bào)道了奧地利絕經(jīng)后婦女的乳糖酶基因C/T-13910多態(tài)性與鈣的攝入量有關(guān)，從而影響骨密度，最終影響腰椎骨折發(fā)病率。雖有多項(xiàng)探討乳糖酶C/T-13910多態(tài)性與腰椎骨密度之間關(guān)系的研究，但結(jié)果并不一致，且研究的專注性不夠。本研究對(duì)乳糖酶基因 C/T-13910多態(tài)性與腰椎骨密度關(guān)系進(jìn)行meta分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 通過(guò)檢索Web of Science、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至2021年10月1日。關(guān)鍵詞包括：lactase、lactose、mutation、variant、polymorphism、fracture、BMD、bone mineral density等。英文檢索式為：(“l(fā)actose” or “l(fā)actase”)and(“polymorphism” or “variant” or “mutation”)and(“bone mineral density” or “BMD” or “fracture”)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)探討乳糖酶基因 C/T-13910多態(tài)性與腰椎骨密度的關(guān)系；(2)數(shù)據(jù)可提取，并能夠用于計(jì)算加權(quán)平均差(WMD)；(3)中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)數(shù)據(jù)不齊全；(2)研究對(duì)象非人類；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 初步篩選得到的文獻(xiàn)由第一作者閱讀摘要并將符合基本條件的文獻(xiàn)納入本meta分析。由2名研究者獨(dú)立閱讀并交叉核對(duì)，不符合的數(shù)據(jù)共同再次提取并核實(shí)。資料提取包括文獻(xiàn)的基本信息(作者、出版年份、國(guó)家)，研究對(duì)象信息(年齡、人種)，TT、TC、CC基因型信息(人數(shù)、骨密度)，骨密度表型類型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，變量以WMD和95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)，若研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則將采用固定效應(yīng)模型；采用Egger檢驗(yàn)和漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況 根據(jù)關(guān)鍵詞初檢索獲得文獻(xiàn)22篇，剔除病例報(bào)道、綜述和meta分析等不能提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)11篇，再剔除不能用于分析LCT C/T-13910與腰椎骨密度關(guān)系的文獻(xiàn)4篇，最終獲得7篇英文文獻(xiàn)[3-8，2]，包含8個(gè)研究，共8740例研究對(duì)象，均為高加索人種。納入文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2 乳糖酶基因C/T-13910多態(tài)性與腰椎骨密度的meta分析結(jié)果 顯性基因模型(TT/TC vs TC：WMD=0.018，95%CI=-0.002～0.037，P=0.077)、超顯性基因模型(TT/CC vs TC：WMD=-0.009，95%CI=-0.025～0.006，P=0.231)、隱性基因模型(TT vs TC/CC：WMD=-0.002，95%CI=-0.013～0.010，P=0.778)均顯示乳糖酶 C/T-13910多態(tài)性與腰椎骨密度無(wú)顯著關(guān)系。

2.3 發(fā)表偏倚分析 分別將各單一研究逐一剔除，結(jié)果顯示剩余研究的合并95%CI在總體研究中未受到明顯影響，因此可以判斷得到的合并效應(yīng)量較穩(wěn)定。采用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)評(píng)估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示乳糖酶C/T-13910多態(tài)性與腰椎骨密度的顯性模型(TT/TC vs CC，P=0.198)的漏斗圖形狀明顯不對(duì)稱，提示結(jié)論可信度較低。而超顯性基因模型(TT/CC vs TC，P=0.376)和隱性基因模型(TT vs CC/TC，P=0.962)同樣存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

雖然已經(jīng)公布骨質(zhì)疏松癥相關(guān)表型的幾個(gè)全基因組，但關(guān)于實(shí)際影響骨質(zhì)疏松癥的個(gè)體基因多態(tài)性的相關(guān)研究較少[9-10]，且還存在已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于乳糖不耐受對(duì)骨骼影響的研究結(jié)果相互矛盾的情況，可能因發(fā)病率、社會(huì)及文化差異所致。Hofman等[11]研究指出乳糖酶基因C/T-13910多態(tài)性與腰椎骨密度或骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，本研究也尚未發(fā)現(xiàn)這兩者之間存在顯著相關(guān)性，可能因研究對(duì)象數(shù)量不足所致。Hodges等[12]指出，骨密度與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系在鈣攝入量相對(duì)較低的個(gè)體中最明顯，這對(duì)分析乳糖酶基因C/T-13910多態(tài)性與骨密度的關(guān)系尤其重要，因?yàn)楣琴|(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制包括乳糖不耐受而致鈣攝入量減少[12]。

有研究顯示，乳糖不耐受癥者可能表現(xiàn)出比無(wú)癥狀者更低的骨密度和鈣攝入量[1]。當(dāng)個(gè)體意識(shí)到自己存在乳糖不耐受，其對(duì)乳制品的味道會(huì)發(fā)生更大的厭惡，導(dǎo)致乳制品攝入明顯降低，而這種情況是否歸因于生化、心理或教育環(huán)境仍有待確定。但乳糖不耐受導(dǎo)致的鈣吸收不良可以通過(guò)某些方法來(lái)治療，例如在乳制品中添加益生菌補(bǔ)充劑，或促進(jìn)腸道細(xì)菌生長(zhǎng)以幫助分解乳糖[13]。診斷先天性乳糖酶缺陷有重要意義，確診后應(yīng)采取必要的治療，緩解患者的胃腸道癥狀，并提高其腰椎骨密度，降低腰椎骨折風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在以下不足之處：(1)日常體育鍛煉、吸煙、飲酒以及鈣攝入等外在因素也會(huì)改變骨密度水平，從而影響骨質(zhì)疏松癥和骨折的發(fā)病率；而本研究納入的原始文獻(xiàn)中缺乏這方面的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，因此未分析基因與環(huán)境的相互作用。(2)腰椎骨密度和乳糖酶基因C/T-13910多態(tài)性的相互作用可能受到人種的影響，而納入的研究對(duì)象均為高加索人種，其他人種的情況也無(wú)法分析。因此，需要進(jìn)一步開(kāi)展關(guān)于不同人種大樣本量人群的關(guān)聯(lián)研究，以評(píng)估腰椎骨密度和乳糖酶C/T-13910多態(tài)性的相互作用在不同人種中的差異。