不同劑量氟比洛芬酯超前鎮痛在宮頸癌根治術中的鎮痛效果及對血清CXCL13、IL-6、肺保護效應的影響

馮美嶺 田小娜

威海市中心醫院麻醉科，威海 264400

宮頸癌為婦科常見腫瘤之一，發病率僅次于乳腺癌，位居婦科腫瘤第2位，嚴重危及全球女性生命安全［1-2］。目前臨床治療宮頸癌主要以手術切除、放化療為主［3］，臨床實踐過程中發現，手術損傷會敏化和增強術后疼痛程度，進而降低疼痛閾值，影響疾病預后，因此選擇恰當的鎮痛方式或麻醉劑量具有重要意義。隨著麻醉醫學不斷發展，有學者提出超前鎮痛理論，即在傷害性刺激對機體產生損傷前實施預防性措施，進而防止中樞神經及外周神經的敏感化［4-5］。氟比洛芬酯為新型非甾體抗炎鎮痛藥，采用獨特的脂微球包裹技術，可促使該藥在手術切口、炎癥局部聚集，有效實現靶向性鎮痛，已有研究將其用于手術患者超前鎮痛，并取得良好干預效果，但最佳應用劑量尚存在一定爭議［6-7］?；诖耍狙芯繃L試分析不同劑量氟比洛芬酯超前鎮痛在宮頸癌根治術中的鎮痛效果及對血清趨化因子CXC配體13（CXCL13）、白介素-6（IL-6）、肺保護效應的影響，具體分析如下。

資料與方法

1、一般資料

選取2018年2月至2020年8月威海市中心醫院收治的136例宮頸癌患者作為研究對象，按照隨機數字表法分4組，各34例。對照組年齡為30～63（44.08±5.02）歲，體質量為47～75（59.37±5.11）kg，手術時間為84～160（124.05±15.03）min，術中出血量為103～185（140.28±16.03）ml，臨床分期：0期11例、Ⅰ期8例、Ⅱ期6例、Ⅲ期5例、Ⅳ期4例，癌變類型：腺癌15例、鱗癌19例，美國麻醉醫師協會（ASA）分級：Ⅰ級13例、Ⅱ級21例。觀察1組年齡為34～60（45.26±4.95）歲，體質量為43～78（60.57±6.02）kg，手術時間為80～155（118.79±13.75）min，術中出血量為100～182（138.02±15.06）ml，臨床分期：0期9例、Ⅰ期10例、Ⅱ期8例、Ⅲ期5例、Ⅳ期2例，癌變類型：腺癌20例、鱗癌14例，ASA分級：Ⅰ級14例、Ⅱ級20例。觀察2組年齡為31～61（44.89±5.33）歲，體質量為46～76（61.12±5.74）kg，手術時間為86～157（122.59±14.19）min，術中出血量為105～168（135.79±14.02）ml，臨床分期：0期10例、Ⅰ期11例、Ⅱ期6例、Ⅲ期4例、Ⅳ期3例，癌變類型：腺癌17例、鱗癌17例，ASA分級：Ⅰ級19例、Ⅱ級15例。觀察3組年齡為32～62（43.25±5.12）歲，體質量為45～74（59.68±5.20）kg，手術時間為89～152（120.05±13.02）min，術中出血量為102～174（137.25±15.69）ml，臨床分期：0期10例、Ⅰ期8例、Ⅱ期7例、Ⅲ期5例、Ⅳ期4例，癌變類型：腺癌11例、鱗癌23例，ASA分級：Ⅰ級16例、Ⅱ級18例。4組患者年齡、體質量、性別、手術時間、術中出血量、臨床分期、癌變類型及ASA分級比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經威海市中心醫院醫學倫理委員會批準。

2、納入及排除標準

納入標準：符合《宮頸癌診斷與治療指南（第四版）》［8］診斷標準；組織病理學確診；均接受宮頸癌根治術治療；無手術禁忌者；預計生存期＞6個月；患者及家屬知情本研究并簽署同意書。排除標準：患有哮喘、慢性支氣管炎、肺癌、肺氣腫等肺部疾??；既往有酒精、藥物或毒品濫用史；罹患精神系統疾病者；伴有血液性疾病或自身免疫疾病；既往自發性出血病史；伴有凝血功能障礙、消化道潰瘍者；慢性疼痛史；非甾體類藥物過敏史；阿片類藥物成癮者或長期服用鎮痛藥物者；心、肝、腎等重大臟器病變者。

3、方法

兩組均于腹腔鏡下行宮頸癌根治術治療。采用氣管插管全身麻醉，對照組術前30 min給予生理鹽水，觀察1組、2組、3組分別于術前30 min給予氟比洛芬酯（上海中西三維藥業有限公司，國藥準字H20153041）0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg；患者入手術室后常規建立外周靜脈通路，予以面罩吸氧；麻醉誘導：芬太尼4μg/kg、咪達唑侖0.05 mg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg；麻醉維持：瑞芬太尼0.1～0.2μg/（kg·min）、丙泊酚4～8 mg/（kg·h）。根據手術要求調節麻醉深度、肌松藥用量，氣腹結束后停用丙泊酚，手術結束停用瑞芬太尼，待患者自主呼吸、吞咽反射恢復，且可完成指令性反應后，拔出氣管導管。術后均未行自控鎮痛，若患者感疼痛難忍、要求使用鎮痛藥時，予以哌替啶50 mg肌內注射。

4、觀察指標

（1）比較4組入室時（T1）、插管即刻（T2）、拔管即刻（T3）、拔管后5 min（T4）各時點血流動力學水平［心率（HR）、平均動脈壓（MAP）］。（2）比較4組T1、T2、T3、T4各時點麻醉機顯示的肺保護效應指標［肺動態順應性（Cdyn）、氣道峰壓（Ppk）］變化情況。（3）比較4組術前、術后2 h、12 h、48 h血清CXCL13、IL-6水平。抽取患者外周靜脈血2 ml，室溫下靜置30 min，以半徑8 cm、轉速3 500 r/min離心10 min，取上清液，保存于-20℃冰箱，待檢。采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清IL-6、CXCL13水平，檢測采用試劑盒均由上海研生實業有限公司提供。（4）比較4組術前、術后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h鎮痛效果［視覺模擬評分（VAS）、舒適度評分（BCS）］。采用VAS、BCS量表評估患者鎮痛效果，其中VAS評分標準：0分為無痛，10分為疼痛劇烈，＜3分為鎮痛良好，≥5分鎮痛效果差［9］。BCS評分標準：0級為持續疼痛；1級為安靜平臥時無痛，深呼吸或咳嗽時疼痛加重；2級為平臥安靜時無痛，深呼吸或咳嗽時輕微疼痛；3級為深呼吸時也無疼痛；4級為咳嗽時也無疼痛［10］。（5）統計比較4組術后追加鎮痛藥物發生率。（6）統計比較4組不良反應發生率。包括：皮膚瘙癢、惡心嘔吐、消化道出血。

5、統計學分析

采用SPSS22.0對數據進行分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩組間比較采用LSD-q檢驗，計數資料采用例（%）表示，行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、血流動力學

觀察3組、觀察2組T3～T4時點HR、MAP波動幅度小于觀察1組、對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；觀察3組、觀察2組T1～T4時點HR、MAP波動幅度比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；觀察1組、對照組T1～T4時點HR、MAP波動幅度比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 4組宮頸癌患者血流動力學比較（±s）

表1 4組宮頸癌患者血流動力學比較（±s）

注：患者均行腹腔鏡根治術治療，對照組術前30min給予生理鹽水，觀察1組術前30min給予0.5mg/kg氟比洛芬酯，觀察2組術前30min給予1.0mg/kg氟比洛芬酯，觀察3組術前30min給予1.5mg/kg氟比洛芬酯；T1為入室時，T2為插管即刻，T3為拔管即刻，T4為拔管后5min；HR為心率、MAP為平均動脈壓；1mmHg=0.133kPa；與觀察3組比較，aP＜0.05；與觀察2組比較，bP＜0.05

?

2、肺保護效應指標

4組T1時點Cdyn、Ppk指標比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；觀察3組、觀察2組T2、T3、T4時點Cdyn高于觀察1組、對照組，Ppk低于觀察1組、對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；觀察3組、觀察2組T2、T3、T4時點Cdyn、Ppk指標比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；觀察1組、對照組T2、T3、T4時點Cdyn、Ppk指標比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 4組宮頸癌患者肺保護效應指標比較（±s）

表2 4組宮頸癌患者肺保護效應指標比較（±s）

注：患者均行腹腔鏡根治術治療，對照組術前30min給予生理鹽水，觀察1組術前30min給予0.5mg/kg氟比洛芬酯，觀察2組術前30min給予1.0mg/kg氟比洛芬酯，觀察3組術前30min給予1.5mg/kg氟比洛芬酯；T1為入室時，T2為插管即刻，T3為拔管即刻，T4為拔管后5min；Cdyn為肺動態順應性，Ppk為氣道峰壓；1cmH2O=0.098kPa，1mmHg=0.133kPa；與觀察3組比較，aP＜0.05；與觀察2組比較，bP＜0.05

?

3、血清CXCL13、IL-6水平

4組術前血清CXCL13、IL-6水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；觀察3組、觀察2組術后2 h、12 h、48 h血清CXCL13、IL-6水平均低于觀察1組、對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；觀察3組、觀察2組術后2 h、12 h、48 h血清CXCL13、IL-6水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；觀察1組、對 照 組 術 后2 h、12 h、48 h血 清CXCL13、IL-6水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表3。

表3 4組宮頸癌患者血清CXCL13、IL-6水平比較（pg/L，±s）

表3 4組宮頸癌患者血清CXCL13、IL-6水平比較（pg/L，±s）

注：患者均行腹腔鏡根治術治療，對照組術前30 min給予生理鹽水，觀察1組術前30 min給予0.5 mg/kg氟比洛芬酯，觀察2組術前30 min給予1.0 mg/kg氟比洛芬酯，觀察3組術前30 min給予1.5 mg/kg氟比洛芬酯；CXCL13為血清趨化因子CXC配體13，IL-6為白介素-6；與觀察3組比較，a P＜0.05；與觀察2組比較，b P＜0.05

?

4、術后鎮痛效果

VAS：術后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h觀察3組＜觀察2組＜觀察1組＜對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；BCS：術后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h觀察3組＞觀察2組＞觀察1組＞對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 4組宮頸癌患者術后鎮痛效果比較（分，±s）

表4 4組宮頸癌患者術后鎮痛效果比較（分，±s）

注：患者均行腹腔鏡根治術治療，對照組術前30 min給予生理鹽水，觀察1組術前30 min給予0.5 mg/kg氟比洛芬酯，觀察2組術前30 min給予1.0 mg/kg氟比洛芬酯，觀察3組術前30 min給予1.5 mg/kg氟比洛芬酯；VAS為視覺模擬評分，BCS為舒適度評分

?

5、術后追加鎮痛藥物發生率

觀察3組術后追加鎮痛藥物發生率11.76%（4/34），低于觀察2組32.35%（11/34）、觀察1組47.06%（16/34）、對照組52.94%（18/34），差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察2組、觀察1組、對照組術后追加鎮痛藥物發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

6、不良反應發生率

4組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=2.833，P＞0.05），見表5。

表5 4組宮頸癌患者不良反應發生率比較[例（%）]

討 論

據統計，每年約50多萬女性診出宮頸癌，導致全世界30多萬人死亡，宮頸癌疾病已成為全球正在面臨的重大健康挑戰［11-12］。宮頸癌根治術可有效切除病變組織，延長患者生存周期，但手術對機體造成的固有組織損傷，可引起患者劇烈疼痛不適，若疼痛管理不佳，勢必造成各類并發癥發生，不利于患者術后康復［13］。因此，如何做好宮頸癌根治術疼痛管理尤為重要。

隨著臨床對疼痛機制了解程度加深，對于鎮痛要求逐漸提高，目前手術鎮痛方式種類較多，如傳統的多種途徑注射或口服鎮痛藥物等，上述方法藥物用量較高，部分患者臨床鎮痛效果并不明顯［14-15］。超前鎮痛最初是在20世紀初由Crile提出，意味著抑制傷害性刺激傳導至中樞神經，進而預防外周或中樞神經的敏感化，雖早期臨床對預防性使用非甾體類抗炎鎮痛藥物的作用存在爭議，但經過后期發展，大量研究驗證發現其具有較好鎮痛效果［16-17］。傳統應用的阿片類藥物無封頂效應，隨著血液中阿片類藥物濃度升高，可能增加不良反應發生率，影響正常血流動力學平衡，對于惡性腫瘤患者鎮痛藥物選擇受到臨床醫師重視［18］。本研究選用非甾體類抗炎鎮痛藥氟比洛芬酯進行超前鎮痛，發現觀察3組、觀察2組T3～T4時點HR、MAP波動幅度小于觀察1組、對照組，這說明氟比洛芬酯應用劑量為1.0mg/kg、1.5mg/kg時對宮頸癌根治術患者術中血流動力學穩定效果較好，同王懿等［19］研究結果相似。Cdyn受氣道阻力、肺組織彈性雙重影響，Ppk為通氣過程中氣道內的最高壓力值，是反映肺保護效應重要指標［20］。本研究數據顯示，觀察3組、觀察2組T2、T3、T4時點Cdyn高于觀察1組、對照組，Ppk低于觀察1組、對照組，這表示氟比洛芬酯應用劑量為1.0 mg/kg、1.5 mg/kg時能夠減少肺泡過度膨脹導致的損害，減輕肺組織損傷，具有良好肺保護效應，但具體機制還需進一步深入探究。

IL-6是與中樞神經系統炎癥有關的細胞因子，血清IL-6高表達表示機體存在炎性反應［21］；CXCL13在局部大量表達，可造成炎癥級聯反應及局部組織器官損傷［22］。以往研究表明，氟比洛芬酯可抑制炎性反應，但氟比洛芬酯用藥劑量存在差異［23-24］。本研究中氟比洛芬酯從0 mg/kg增加到1.5 mg/kg，結果顯示，各組術后不同時點IL-6、CXCL13濃度均較術前明顯升高，這表明手術或麻醉因素造成炎性因子釋放增加。同術前30 min給予生理鹽水或0.5 mg/kg氟比洛芬酯相比，給予1.0 mg/kg、1.5 mg/kg氟比洛芬酯可顯著降低血清IL-6、CXCL13水平，這說明減輕炎性反應與氟比洛芬酯用藥劑量相關。且術后VAS、BCS顯示，隨著氟比洛芬酯用藥劑量增加，術后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h宮頸癌根治術患者VAS呈現明顯降低趨勢，BCS呈升高趨勢，顯示1.5 mg/kg氟比洛芬酯可提供較好的術后鎮痛效果，改善患者舒適度。氟比洛芬酯作為環氧酶的非選擇性抑制劑，具有靶向性，所釋放的氟比洛芬可抑制花生四烯酸合成，進而減少前列腺素含量，可抑制致痛因子前列腺素的合成和聚集，以膜融合的獨特方式進入細胞，并經體內血液循環靶向到達疼痛部位聚集，最終發揮良好鎮痛作用，減輕機體疼痛不適［25-26］。本研究亦存在不足之處，未對氟比洛芬酯1.5 mg/kg以上劑量進行對照研究，是因為本試驗數據顯示，1.5 mg/kg氟比洛芬酯已明顯降低術后追加鎮痛藥物發生率，且無顯著不良反應，考慮到繼續增加劑量可能導致不良反應發生風險升高，故未對1.5 mg/kg以上劑量進行探究，仍需在今后研究中進一步完善，以便于更好指導氟比洛芬酯在其他手術中的合理應用。

綜上，本研究通過探討不同劑量氟比洛芬酯超前鎮痛在宮頸癌根治術中的鎮痛效果，證實了1.0 mg/kg、1.5 mg/kg氟比洛芬酯可降低術中血流動力學波動，有效緩解炎性狀態，且具有良好肺保護效應，其鎮痛效果與氟比洛芬酯劑量有關，1.5 mg/kg氟比洛芬酯鎮痛效果較理想，可降低術后追加鎮痛藥物發生率，提高患者舒適度，且未增加不良反應發生率，值得臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突