急性大血管閉塞性腦梗死血管內再通后出血轉化研究進展

洪旺旺，曹文鋒

（江西省人民醫院，南昌 330000）

目前腦血管病已成為世界范圍內的常見病、多發病，發病人群正呈逐年上升趨勢，其中急性缺血性腦卒中（Acute Ichemic Stroke,AIS）占所有腦卒中的70%，而大血管閉塞性（Large Vessel Occlusion,LVO）腦梗死占缺血性卒中的三分之一以上，并且會導致60%的卒中后生活依賴和死亡，以及90%的卒中后死亡率[1]。以前，唯一可用的急性治療方案是對發病4.5 h的患者靜脈內使用重組組織纖溶酶原激活劑（R-tPA）進行溶栓[2-4]。而近期大量高質量的數據證明了機械血栓切除術(Mechanical Thrombectomy,MT)治療可以改善LVO患者的臨床療效，從而改變了該類患者的治療方法[5-8]。盡管其療效可靠，但機械血栓切除術比單純藥物治療可能會增加出血并發癥[9]。

血管內治療后的出血性轉化可分為：（1）出血性梗死（Hemorrhagic Infarction HI），定義為梗死內的斑點狀出血，無占位效應；（2）實質性血腫（Parenchymal Hematoma PH），定義為具有占位作用的致密性血腫[10]。該定義可以更好地反映出血與不良預后之間的因果關系,所以已被廣泛地用于急性腦卒中的預后評估[11]。但目前對于血管內再通后出血轉化的預測因素尚不統一和明確，因此，對因大血管閉塞性而接受血管內血栓切除術的患者出血轉化的研究進展進行綜述十分必要。

1 出血性轉化的病理生理

急性缺血性卒中的出血性轉化是一種復雜且多因素的現象[12]。在急性腦梗死發作后數秒至數分鐘內，ATP減少，Na-K ATP酶活性隨后降低，導致各種細胞和組織代謝紊亂，從而造成血腦屏障早期破壞（BBB）[13]。此外，缺血缺氧會導致強烈炎癥反應，這進一步加劇正常血腦屏障的破壞。當局部缺血組織獲得再灌注時，BBB的破壞連同腦血管系統的自身調節功能的損害易引起血液外滲[14]。因此，隨著血管再通的時間延長，血腦屏障的破壞變得更加廣泛，同時出血性轉化的風險變得更加顯著[15]。另一方面，使用機械方法可以幫助進行再灌注，但這可能會以增加血管損傷，導致血管痙攣或動脈夾層，同時取栓裝置在展開或縮回時可能會引起微穿孔，從而造成出血風險增大[16]。

2 出血性轉化的分類

根據頭顱CT影像[17]，可將腦出血性轉化分為兩大類：（1）出血性腦梗死（HI）：HI1型是表現為小的斑塊狀出血灶，HI2型是表現為融合的斑塊狀出血灶，無占位效應；（2）腦實質出血（PH）：PH1型是在梗死灶范圍內＜30%的血腫，輕度占位效應；PH2型是在梗死范圍內≥30%的血腫，占位效應明顯。根據神經系統狀況的惡化[12]，出血轉化也可分為癥狀性出血性轉化和非癥狀性出血性轉化，腦梗死出血性轉化后臨床惡化程度（NIHSS評分增加≥4分）的患者被認為是癥狀性出血轉化（sICH），臨床惡化程度（NIHSS評分增加＜4分）的患者被認為是無癥狀性出血轉化。

3 出血性轉化的發生率

機械血栓切除術是一種用于AIS治療的血管內方法，通過取栓裝置從血管中清除阻塞性血栓。但不同的取栓裝置出血轉化的發生率亦不同。

支架取栓裝置作為目前機械血栓切除術的最主要的裝置之一，擁有更高的血管再通率。其中包括Merci取栓裝置（Merci Retriever）、Solitaire血流恢復裝置（Solitaire Flow Restoration Device）及Trevo取栓器(Trevo Retriever)。Saver等人的研究比較了Solitaire和Merci兩種血栓切除裝置，58例患者接受了Solitaire裝置治療，只有一名（2.0%）出現癥狀性出血性轉化，而無癥狀性出血轉化的發生率為15.5%[18]。Nogueira等人的是一項隨機的，平行組的III期臨床試驗，將Trevo Retriever與Merci Retriever進行了直接比較。在入組研究的88名患者中，有4.5%發生了癥狀性出血性轉化，而40.9%出現了無癥狀性出血[19]。

新一代血栓抽吸技術的兩個裝置是Forced-Suction Thrombectomy（FAST）和直接抽吸 技術（ADAPT）。FAST的第一個案例研究發表于2011年，Kang DH等人收集了接受FAST治療的22例顱內動脈閉塞的患者，其中31.8%（7/22）患者出現了出血轉化，有2例（9.1%）出現了有癥狀出血轉化[20]。Turk AS等人首次報道了使用ADAPT技術治療了37例急性腦梗死的臨床研究，其中30例涉及前循環，其中7例涉及后循環。只有兩例（5.4%）發生了可能與再灌注損傷的實質性出血[21]。

4 出血性轉化的危險因素

4.1 美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分NIHSS評分是衡量腦梗死嚴重程度的一個指標，NIHSS評分越高，可能預示著更大的梗死灶，提示血腦屏障破壞程度越嚴重，因此出血性轉化的概率越高[16,22]。

4.2 心房顫動 心房顫動（AF）是目前公認的無癥狀和所有出血轉化的重要危險因素，并且在多變量分析中仍然是所有出血轉化的重要獨立危險因素[23-24]。Nogueira等報道稱，房顫是PH的唯一預測因子，并提出房顫患者中較高的PH率可能是由于這些患者中更頻繁地使用抗血栓/抗凝療法而引起的[16]。Yu Bin Lee等人在最新的一項研究中證實，心房顫動是急性大血管閉塞血管內治療后HI的預測指標[25]。

4.3 血糖增高 血糖增高是MT術后發生出血性轉化的一個重要的危險因素，其中入院血糖增高及術后血糖增高都會影響出血性轉化的發生[26-27]。E.Osei等人研究發現，入院血糖水平過高的患者，發生癥狀性出血轉化以及功能預后不良的風險更高[26]。國內的臨床研究證明了在采用機械血栓切除術治療的前循環大血管閉塞（LVO）患者中，術后葡萄糖值可能是PH2的獨立風險因素，并指出在常規危險因素控制后，術后血糖增高會增加血管內治療后HT的風險[27]。其發生機制可能是包括血糖增高使血腦屏障通透性增加，誘發血栓炎癥級聯反應,促進微血管內皮細胞凋亡，使無氧酵解增加，引起酸中毒,增加超氧物產生和氧化應激反應，從而導致梗死后出血。

4.4 外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）的升高 有研究表明，急性缺血性中風的出血轉化的發生與外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）的升高有關[28]。其潛在機制可能包括中性粒細胞的活化和全身應激對淋巴細胞的抑制[16]。嗜中性粒細胞活化使基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的釋放，從而增加早期血腦屏障的破壞。淋巴細胞的相對減少可導致皮質醇誘導的應激反應以及交感神經系統興奮，從而使促炎性細胞因子增加，從而導致腦水腫及神經毒性加重，進而加重了缺血性損傷[29]。

4.5 總膽固醇及低密度脂蛋白水平 有研究報道，低水平的總膽固醇及低密度脂蛋白值可增加溶栓后出血性轉化的風險，而高密度脂蛋白與甘油三酯水平與梗死后出血轉化尚無關聯[30]。Lee,YB等人一項研究發現[25]，在接受血管內血栓切除術的患者中，高脂血癥對血管內血栓切除術后PH的發生具有保護作用，但高脂血癥對缺血性腦組織不利。其發生保護機制包括保護腦微小血管和神經血管單元的完整性，中和自由基的抗氧化活性及下調血管內皮生長因子的抗炎活性。但該研究屬于單中心回顧性研究，需要進行更大范圍的前瞻性研究，以確認在接受血管內血栓切除術的患者中高脂血癥與PH發生之間的關系。

4.6 側支循環不良 良好的側支循環可在減輕卒中嚴重程度的同時維持缺血半暗帶的部分血供，從而減少梗死面積擴大，并可提高血管再通成功率，改善患者預后，亦可維持血管內皮細胞的部分血供，保持血管內皮結構和功能完整，從而減少BBB受損。較差的側支循環可能會限制有效的再灌注，而嚴重低灌注區域上游的再通則可能會增加出血轉化。因此，不良的基線側支可能會導致HT的高發以及臨床神經系統癥狀惡化[28,31]。

4.7成功的再灌注 根據腦梗死溶栓（mTICI）評分量表，將成功的再灌注定義為再灌注率超過50%，即TICI 2b級或TICI 3級。Kaesmacher等人研究中發現完全再灌注（mTICI 3級）的患者與血管內血栓切除術后低HI發生風險（P=0.008）呈獨立相關性[32]。Wang等報道，AIS血管內治療后成功的再灌注（mTICI 2b或3級）與任何出血性轉化（P=0.038）均獨立相關，不管采取動脈內溶栓或機械血栓切除術(MERCI，Penumbra抽吸系統或Solitaire FR)[33]。血管閉塞后，嚴重缺血區域容易破壞血腦屏障，而成功的再灌注使這些缺血區域的面積大量減少，從而減少HT的發生[25]。

4.8 取栓次數 取栓裝置的工作原理決定了取栓手術必定會造成血管內膜組織的損傷，從而導致血腦屏障的破壞，造成出血性轉化、血管痙攣等并發癥。Loh Y等人的一項研究顯示使用Merci取栓裝置進行血栓切除術會破壞血管內皮，并且破壞動脈的天然抗血栓形成機制，從而導致持續的原位血栓形成，特別是當血栓位于M1段或更遠時，取栓導致內膜損害更大[34]。Yonggang Hao等人通過研究發現，血管內治療手術中取栓次數大于3次是發生HT的危險因素，并造成了死亡風險增高[28]。

4.9 手術時間 手術時間（PT）被定義為從經腹股溝穿刺到成功再通的時間。PT延長將進一步增加缺血半暗帶，并進一步加速該區域走向不可逆轉的損傷。更短的手術時間與患者的良好預后明顯相關，而超過60分鐘的血栓切除術則增加了術后SICH的風險，同時降低了90天時mRS為0-2的良好預后的機會[35]。Alawieh等人最新研究發現，快速再通（＜30分鐘）是sICH/PH2率較低的獨立預測因素,隨著PT的延長，PH的發生率呈指數增加[36]。該研究還發現，后循環卒中對PT的敏感性高于前循環卒中。

5 治療

目前，對MT后HT的有效干預措施是有限的。有研究指出：在手術過程中和手術后謹慎注意患者的神經系統狀況，停用肝素以預防出血并發癥以及適當控制血壓可以減少MT術后發生出血并發癥的風險[37]。對于具有HT較高風險的患者盡早實施更積極的預防策略（例如，在卒中后早期更嚴格地控制血壓和葡萄糖水平以及避免積極的抗血栓治療），可能會導致更好的結果[38]。此外，對于機械取栓器械造成血管穿孔或夾層而導致的出血并發癥，應采取快速適當的干預措施來處理穿孔和夾層，以阻止或防止進一步出血[39]。

6 預后

既往研究已經發現PH的發生與血管內治療后不良預后之間的關聯[10,40]。Yu Bin Lee等研究顯示，PH與不良的功能預后密切相關，而HI不能獨立預測接受急性缺血性卒中的血管內血栓切除術患者的預后[25]。Nogueira等報道，PH是90天不良結局死亡率的獨立預測因子（mRS評分≥3），包括接受各種類型的血管內治療的急性前循環卒中患者[16]

7 小結

總而言之，HT是一個復雜的多因素結果。入院NIHSS評分、心房纖顫、入院血糖增高及術后血糖增高、手術時間、成功的再灌注、外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）、不良側支循環、低總膽固醇及低密度脂蛋白水平均與出血轉化明顯相關。具有上述預測因素的患者的治療應更加謹慎。為了盡快發現HT，需要及時定期進行CT或MRI檢查。此外，PH2類型的HT通常與更高的死亡率有關，在這種情況下，需要密切監視。