腎移植發展史的回顧與思考

謝振華，張曙偉，唐莉，魏軍軍，陳亮亮，陳偉峰，翁國斌，姚許平

自1954年世界第一例臨床腎移植成功實施以來，經過半個多世紀的發展，腎移植已成為目前治療終末期腎臟疾病最有效的手段。本文就國內外腎移植的發展沿革進行回顧與思考，分析當前腎移植技術發展過程中需關注的重點與解決辦法，展望未來腎移植的發展趨勢。

1 國際腎移植概述

1.1 前期研究 歐美學者在20世紀初就開始對臨床腎移植工作進行一系列艱苦卓絕的嘗試。1902年，奧地利Ullmann和Decastello醫生將狗的一個腎臟移植到患者頸部，狗的腎臟成功的排出少許尿液，但存活時間很短。1905年，Carrel創立了改進的血管吻合技術，奠定了腎移植外科手術技術。1906年，法國Jaboulay在2名慢性腎功能衰竭患者中首次移植了來自不治之癥患者的健康腎臟，術后僅保存短暫的功能。1933年，蘇聯（烏克蘭）Voronoy醫生首次為1例急性腎功能衰竭患者移植尸體腎，患者僅存活2 d，失敗的原因主要是ABO血型不合和腎臟熱缺血時間過長。截止1949年，Voronoy醫生共實施了6例尸腎移植，腎臟均無功能，但是他提出了應用尸體器官優勢，為今后腎移植的替代治療帶來了一絲曙光。1942年，英國醫生Peter Brian Medawar等通過研究燒傷患者異體植皮發現，器官移植排斥反應是受體的免疫系統對供體組織器官的免疫應答，從而奠定了排異反應的免疫學基礎，開創了移植免疫學。1947年，美國醫生Hume將腎臟移植于患者手臂上獲得了短期有功能的存活。后來經丹麥的Simon及英國Dempster改進，認為將腎臟移植到盆腔是最為理想的部位，推動了腎移植的外科技術的進步。1951年法國進行了一系列同種腎移植術，由于當時缺乏對免疫排異的認識未采取免疫抑制措施，導致移植受者均未獲得長期存活。

1.2 同種移植 1953年，22歲理查德·赫里克（Richard Herrick）得了慢性腎炎，當時尚無治愈辦法，向哈佛大學Murray醫生尋求幫助。1954年，以Merril和Murray為首的移植小組成功為理查德·赫里克移植了一個同卵孿生兄弟的腎臟，沒有出現術后并發癥，存活8年后因心肌梗死去世，這是移植醫學史上首次器官移植后獲得長期有功能存活的受者，也為其他器官移植（如肝臟、胰腺和心臟等）鋪平了道路。1959年，美國Murray和法國Hamburger各自第一次為異卵雙生同胞胎施行了腎移植，當時并沒有使用免疫抑制藥物，受者在術前接受了X射線的全身照射作為免疫抑制措施，移植腎獲得了長期有效的存活。3種不同類型的腎移植相繼獲得成功，標志著現代器官移植時期的開始。

1962年，波士頓彼得·本特·布萊根醫院的Roy Calne博士和他的團隊發表了一項研究結果，即6-巰基嘌呤延長了104只狗腎移植后的存活率。Murray團隊將Roy Calne的實驗從實驗室轉移到了醫院的患者身上，他們發現單獨使用X射線照射幾乎沒有什么作用，而運用化學抑制劑硫唑嘌呤、放線菌素C和潑尼松至少短期改善了結果。1962年，Murray完成了第一例使用硫唑嘌呤用于非基因相關患者之間的腎移植手術。20世紀60年代中期，Hamburger和Dausset開展了供受者間的組織配型，結合當時硫唑嘌呤臨床運用，顯著降低了超急性排異反應的發生率，推動了腎移植手術在臨床中的應用。1967年，Belzer研發了持續低溫脈沖式機械灌注方法來保存供腎，器官保存時間可達72 h。1969年，Collins研發了一種仿細胞內夜，可簡單低溫保存供腎24 h，這種短期低溫保存器官的應用，成為了現代器官移植的第三次突破。1978年瑞士諾華公司的前身“瑞士山德士公司”的科研人員在一種真菌代謝產物中發現了一種具有強烈免疫抑制作用的物質—環孢素，環孢素的出現使臨床腎移植的療效明顯提高，開創了所謂的“環孢素時代”。1984年FK-506問世，美國匹茲堡大學器官移植中心在1990年報道了FK-506對人體器官移植的免疫移植作用及臨床評價。目前，FK-506已經是臨床器官移植的重要免疫抑制劑之一。

1.3 異種移植 由于供腎資源短缺，越來越多的移植團隊開始研究非人類來源的供腎移植。最早在1905年就有報道把兔子腎臟移植到兒童身上的研究，1906年報道把豬和山羊的腎臟移植到患者肘前窩部位，1923年報道把羊的腎臟移植腎到人類身上。由于患者死亡或移植物血栓形成，所有這些異種移植的病例均在數日內失敗了。1963年11月5日至1964年2月4日，6名患者接受了黑猩猩的腎臟移植，即異種腎移植。黑猩猩的物種分類與人類關系密切，體型大小相似，腎功能具有可比性，以及他們也具有A和O血型，這使得黑猩猩具有普遍的供體潛力。接受黑猩猩腎臟的患者在移植后活了11 d至9個月，這一結果被移植界視為成功的案例。其中2名患者出現了疑似早期排斥反應的跡象，但隨著免疫抑制的增加而逆轉。盡管來自世界各地移植中心的進一步嘗試，黑猩猩和狒狒對人的腎臟和心臟移植從未實現患者的長期存活。近年來隨著轉基因技術的發展，異種腎臟移植又迎來了研究熱潮。2021年Robert Montgomery博士將轉基因豬的腎臟移植在腦死亡的人體內仍能存活并發揮54 h的功能，同時沒有出現超急性排斥反應的表現。2022年Jayme Locke團隊將轉基因豬的雙腎移植至腦死亡患者雙側髂窩內，豬腎維持了74 h活性。

1.4 腦死亡的立法 直到1960年，尸體器官都是從死于心源性死亡的患者身上取出的，這是當時唯一公認的死亡類型。1959年，比利時外科醫生蓋伊·亞歷山大（Guy Alexandre）博士，曾是Murray在哈佛大學的研究員之一，他提出了昏迷的想法，這是一種超越最深昏迷類型的狀態。人工通氣使這種昏迷狀態的供體成為可能，它可以給沒有大腦功能的患者保留器官的氧氣，否則他們會因呼吸停止而死亡。1963年一位頭部嚴重受傷的患者被送到了比利時布魯塞爾的圣皮埃爾醫院，盡管做了各種搶救工作，但患者仍處于昏迷狀態。亞歷山大利用這個“心臟跳動的捐贈者”的腎臟進行腎臟移植，這就是現在所知的腦死亡后的第一例供體器官捐獻。1968年，美國通過了腦死亡的哈佛標準，在法律上保證了腦死亡后的器官捐獻的合法性，有效擴大器官供者的來源，促進了臨床外科器官移植的穩步發展。

1.5 新型冠狀病毒肺炎疫情的影響 在2020年之前，全球器官移植數據顯示（包括活體器官移植），移植數量呈逐年上升的趨勢，由2015年的12.66萬例增長至2019年的15.38萬例，增幅超過21.4%。2019年，全球共完成40608例公民逝世后器官捐獻，全球器官捐獻與數量排名前4的國家分別為美國[11870例，每百萬人口器官捐獻人數（PMP）為36.0]、中國（5818例，PMP為4.0）、巴西（3768例，PMP為17.0）及西班牙（2302例，PMP為50.0），4國器官捐獻總量占全球60%以上。

2020年新型冠狀病毒肺炎疫情對全人類的生活造成了重大的影響，同時也對全球器官捐獻和移植體系運作效率帶來了重大考驗。美國器官獲取和移植網絡（OPTN）發布數據顯示2020活體器官捐獻移植受疫情影響較大，例數同比下降22.47%，總體移植例數下降1.72%；西班牙國家移植中心（ONT）發布的數據，西班牙2020年死亡器官捐獻（1 777例，PMP為37.4）及活體器官捐獻（268例）同比均有下降，下降幅度分別為22.81%與24.72%，全年移植總例數同比下降18.79%；我國腎移植科學登記系統數據顯示，2020年腎移植手術例數（包括活體器官移植）超過11 030例，但與2019年相比，同比下降5.6%左右。

2 國內腎移植概述

在國際器官移植的大環境影響下，我國于20世紀50年代開始了一系列腎移植試驗研究工作。1960年，吳階平院士實施了2例尸體腎移植，這是我國首次臨床腎移植，由于當時對免疫抑制反應尚無清楚的認識，受者術后未給予免疫抑制治療，導致術后3～4周切除了移植腎。1972年廣州中山醫學院附屬醫院梅驊教授開展了我國首例活體腎移植，受者1年后死于急性黃色肝萎縮，但是尸體解剖顯示移植腎功能良好。20世紀70年代末及80年代初，異體腎移植在全國得到了逐步推廣，截止1981年12月全國腎移植總數達869例次，1年人/腎存活率均50%左右，這是我國臨床腎移植的第一個高潮。1980年，第二軍醫大學長征醫院與上海市中心血站聯合研制的高滲枸櫞酸鹽腺嘌呤（HCA），可使尸體供腎保存50 h以上。隨后武漢同濟醫科大學器官移植研究所也報道了WMO腎保存液，均獲得臨床廣泛運用。截止1997年，北京友誼醫院、上海長征醫院、廣州南方醫院、廣州中山醫院以及武漢同濟醫院等5家單位腎移植數已超過1 000例次。至1998年底，全國擁有腎移植開展單位80多家，總腎移植數量近2萬余例。2002年3月解放軍廣州軍區武漢總醫院成功開展我國首例自體腎移植手術。2002年，全國腎移植總數超過5 000例，且主要還是尸體供腎。至2009年底，我國160家醫療單位總共完成腎移植例數近10萬余例次，人/腎1年存活率分別為95.6%/93.0%，5年為87.5%/82.0%。2010年，我國開始心臟死亡器官捐獻工作試點，在取得一定成績和經驗后，于2013年在全國推行公民逝世后器官捐獻（DCD），并于2015年1月1日起，全面停止傳統來源的尸體器官捐獻，除了活體親屬器官捐獻外，DCD器官捐獻是我國唯一合法的器官來源。與此同時，2010年中國人體器官分配與共享計算機系統（COTRS）上線試行，隨后腎移植后科學登記系統（CSRKT）的應用，標志著我國器官移植事業進入了大數據時代。近日，《中國器官移植發展報告（2020）》發布顯示，2015～2020年，我國公民逝世后器官捐獻累計完成29 334例，每百萬人口器官捐獻率從2015年的2.01%升至2020年的3.70%，其中2018年最高，達到4.53%；器官捐獻與移植數量均居世界第2位。

3 展望

經過全球眾多臨床專家和科研工作者百余年的艱辛探索與實踐，如今腎移植手術的臨床技術已經相當成熟，術后免疫抑制方案能夠有效減少腎移植排斥反應，為越來越多終末期腎病患者帶來了生存的希望。2007年5月我國頒布了《人體器官捐獻與移植條例》，進一步規范器官捐獻移植系統的各部門職能，建立了一個更加高效透明公平的器官捐獻移植體系。與此同時，隨著DCD理念在社會上不斷推廣，越來越多的人愿意主動成為一名器官捐獻者，在極大程度上推動了腎移植事業的發展。盡管目前我國腎移植事業的發展仍面臨著器官來源短缺、移植術后并發癥、移植后長期腎病合并慢性病、合并感染等一系列問題和挑戰，通過多部門的共同努力、臨床醫生的探索實踐、科研人員的不懈努力下，腎移植領域所面臨的挑戰終將會轉化為機遇，讓新技術與新理論的不斷創新與更迭，為更多患者帶來生存的希望。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)