急性腎損傷與脂質(zhì)代謝的研究進(jìn)展

許由珺，周芳芳，羅群

急性腎損傷（AKI）是臨床常見(jiàn)的急危重癥，發(fā)病率高，預(yù)后差[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)AKI患者可伴有腎臟脂質(zhì)代謝異常改變，脂質(zhì)代謝異常也通過(guò)多種機(jī)制參與AKI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，目前已發(fā)現(xiàn)幾種靶向調(diào)控脂質(zhì)代謝藥物可減輕腎臟損傷[2]。本文對(duì)AKI與脂質(zhì)代謝的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 正常狀態(tài)下的腎臟脂質(zhì)代謝

腎臟總脂質(zhì)含量約為腎臟濕重的3%。脂肪酸氧化（FAO）是腎臟首要的能量來(lái)源。腎小管細(xì)胞攝取脂肪酸的途徑包括三條：一為細(xì)胞外攝取，主要是與白蛋白結(jié)合的脂肪酸通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，從循環(huán)血中攝取脂肪酸的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體包括脂肪酸轉(zhuǎn)位酶細(xì)胞分化抗原36（CD36），脂 肪 酸 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白（FATP）-1，2，4以及脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）等。二為細(xì)胞質(zhì)內(nèi)通過(guò)脂肪酸合成酶原位合成。三為在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)磷脂酶A2（PLA2）對(duì)磷脂水解生成[3]。當(dāng)FAO發(fā)生時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸在輔酶A（CoA）及脂酰CoA合成酶的作用下生成活化的脂肪酰輔酶A（FA-CoA），然后除中、短鏈脂肪酸可直接進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)外，長(zhǎng)鏈脂肪酸（LCFAs）通過(guò)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至線(xiàn)粒體基質(zhì)，經(jīng)脂肪酸 氧化產(chǎn)生能量[4]。LCFAs及超長(zhǎng)鏈脂肪酸（VLCFAs）也可在近端小管的過(guò)氧化物酶體中進(jìn)行氧化生成中、短鏈脂肪酸，氧化產(chǎn)物隨后轉(zhuǎn)運(yùn)到線(xiàn)粒體中氧化為乙酰CoA及三磷酸腺苷（ATP），其中乙酰CoA進(jìn)入三羧酸（TCA）循環(huán)進(jìn)行氧化還原反應(yīng)，生成的還原產(chǎn)物經(jīng)線(xiàn)粒體電子傳遞鏈（ETC）為ATP的產(chǎn)生提供電化學(xué)梯度。在這個(gè)過(guò)程中酰基輔酶A氧化酶（ACOX）是過(guò)氧化物酶體中脂質(zhì)代謝的限速酶[5]。腎臟細(xì)胞內(nèi)多余的游離脂肪酸也可以合成為三酰甘油在脂質(zhì)小滴中貯存，在一定條件下經(jīng)脂肪酶脂解，重新生成游離脂肪酸，經(jīng)上述代謝途徑產(chǎn)生能量供細(xì)胞利用[6]。

2 AKI時(shí)的腎臟脂質(zhì)代謝

AKI發(fā)生時(shí)，因腎小管細(xì)胞缺血缺氧，線(xiàn)粒體出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的異常，導(dǎo)致脂肪酸 氧化途徑受到抑制，過(guò)量的脂肪酸在腎臟中沉積[7]。在缺血再灌注AKI以及順鉑誘導(dǎo)的AKI中觀察到FAO相關(guān)的代謝酶，如CPT及中鏈特異性?；o酶A脫氫酶（MCAD）的減少和近端小管細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚的增加[8]。代謝組學(xué)已經(jīng)證實(shí)，缺血再灌注AKI早期甘油水平升高，這表明三酰甘油的酯解為游離脂肪酸的來(lái)源之一[9]。脂質(zhì)組學(xué)通過(guò)分析AKI發(fā)生時(shí)相應(yīng)的脂質(zhì)代謝譜，可以直觀發(fā)現(xiàn)腎臟脂質(zhì)代謝異常。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過(guò)運(yùn)用脂質(zhì)組學(xué)觀察到，在缺血再灌注AKI發(fā)生6h后，小鼠腎組織中磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺含量增加[10]。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中經(jīng)脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，順鉑誘導(dǎo)的AKI造成大鼠腎皮質(zhì)中56種脂質(zhì)含量發(fā)生改變，在腎髓質(zhì)中有63種脂質(zhì)含量發(fā)生改變，其中膽固醇酯及神經(jīng)酰胺含量在皮質(zhì)和髓質(zhì)中均有顯著增加[11]。最近一項(xiàng)研究表明，在葉酸誘導(dǎo)的小鼠AKI模型中，脂質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)腎臟中磷脂酰肌醇的含量增加[12]。

3 脂質(zhì)代謝異常參與AKI發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

脂質(zhì)代謝異常參與AKI發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為可能的機(jī)制主要為線(xiàn)粒體功能障礙導(dǎo)致的能量生成不足以及過(guò)量脂肪酸在腎小管沉積產(chǎn)生的腎臟脂質(zhì)毒性。

線(xiàn)粒體是腎臟進(jìn)行FAO的重要場(chǎng)所。線(xiàn)粒體功能障礙時(shí)FAO受到抑制導(dǎo)致腎臟能量供應(yīng)不足。參與調(diào)控腎臟線(xiàn)粒體FAO的關(guān)鍵因子包括過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR），PPAR共激活因子1（PGC-1），沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT），以及腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等。PPAR通過(guò)上調(diào)CD36及CTP酶增加脂肪酸的攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)，并誘導(dǎo)線(xiàn)粒體乙酰CoA脫氫酶的表達(dá)，從而加強(qiáng)FAO。PGC-1可調(diào)控線(xiàn)粒體生物合成促進(jìn)脂肪酸 氧化。作為一類(lèi)煙酰胺嘌呤二核苷酸依賴(lài)的去乙?；?，SIRT3定位于線(xiàn)粒體基質(zhì)中，通過(guò)脫乙酰作用促進(jìn)FAO，SIRT5通過(guò)抑制過(guò)氧化物酶體的ACOX活性進(jìn)而發(fā)揮抑制FAO的作用。AMPK通過(guò)磷酸化PGC-1促進(jìn)線(xiàn)粒體FAO[13]。近來(lái)在順鉑誘導(dǎo)的AKI中發(fā)現(xiàn)親環(huán)素D（CypD）和PPAR在腎近端小管細(xì)胞的線(xiàn)粒體中相互作用調(diào)節(jié)FAO，具體機(jī)制為PPAR與CypD的結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞線(xiàn)粒體易位，繼而引起細(xì)胞核易位，導(dǎo)致PPAR調(diào)節(jié)的下游靶基因轉(zhuǎn)錄受到抑制，最終引起FAO水平降低[14]。另有研究證實(shí)，在順鉑誘導(dǎo)的AKI中，SIRT3還通過(guò)去乙?；渭っ窧1（LKB1)和激活A(yù)MPK信號(hào)通路進(jìn)一步調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體FAO[15]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在缺血誘導(dǎo)的AKI和順鉑誘導(dǎo)的AKI中，SIRT5缺陷小鼠與野生型小鼠相比過(guò)氧化物酶體中FAO水平增加，腎臟組織損傷較少[16]。AKI發(fā)生時(shí)腎小管細(xì)胞中PPAR及PGC-1表達(dá)下調(diào)，SIRT活性抑制，線(xiàn)粒體ETC功能障礙，膜電位喪失，活性氧（ROS）釋放增加，導(dǎo)致線(xiàn)粒體FAO水平下降，引起腎臟ATP缺乏[17]。

脂質(zhì)在非脂肪組織中的過(guò)度積累，引起非脂肪細(xì)胞的損傷，稱(chēng)為脂毒性[18]。細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸可能是導(dǎo)致腎臟脂質(zhì)毒性的主要決定因素[19]。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注AKI中是否發(fā)生脂毒性取決于脂質(zhì)沉積的持續(xù)時(shí)間和程度。在AKI初期，膽固醇和三酰甘油的沉積可能起到穩(wěn)定細(xì)胞膜和抗游離脂肪酸蓄積的保護(hù)作用，且三酰甘油本身并無(wú)細(xì)胞毒性。隨著AKI的進(jìn)展，腎小管上皮細(xì)胞游離脂肪酸含量上升，且腎皮質(zhì)中膽固醇和三酰甘油含量急劇增加[20]。研究認(rèn)為，脂毒性參與AKI發(fā)生發(fā)展的可能途徑為脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高。過(guò)量的游離脂肪酸可能氧化為脂質(zhì)過(guò)氧化物，引起相關(guān)毒性產(chǎn)物脂酰CoA、二酰甘油、神經(jīng)酰胺的蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激水平增加[2]。非酯化脂肪酸（NEFA）可通過(guò)解偶聯(lián)作用干擾線(xiàn)粒體ETC，也可通過(guò)開(kāi)放線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，破壞線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)[21]。脂質(zhì)過(guò)氧化還與AKI中的細(xì)胞鐵死亡有關(guān)，鐵死亡是一種特異性依賴(lài)鐵的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化增加為特征之一，大量脂質(zhì)自由基可破壞含有豐富多不飽和脂肪酸（PUFAs）的細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能[22]。

4 靶向調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝藥物在AKI治療中的應(yīng)用

鑒于脂質(zhì)代謝異常在AKI的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用；因此，針對(duì)脂質(zhì)代謝的靶向治療藥物可能為AKI患者帶來(lái)腎臟獲益。目前，針對(duì)脂質(zhì)代謝的靶向藥物包括PPAR激動(dòng)劑、PGC-1激動(dòng)劑、AMPK激動(dòng)劑、丙酰左旋肉堿及CPT-1激動(dòng)劑等。

PPAR在腎近端小管細(xì)胞中表達(dá)，不僅可以激活脂肪酸分解代謝，還具有顯著的抗氧化應(yīng)激，減輕炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡的作用。經(jīng)典的PPAR激動(dòng)劑為具有降脂作用的貝特類(lèi)藥物[23]。近來(lái)發(fā)現(xiàn)褪黑激素可上調(diào)PPAR的表達(dá)，通過(guò)增強(qiáng)FAO水平，減少脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[24]。

PGC-1也在腎小管細(xì)胞中大量表達(dá)，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，新型PGC-1激動(dòng)劑ZLN005通過(guò)調(diào)節(jié)下游CPT活性，促進(jìn)線(xiàn)粒體FAO，降低因缺血再灌注AKI造成的脂毒性[25]。

激活A(yù)MPK是恢復(fù)線(xiàn)粒體FAO的另一條有效路徑。AMPK的下游靶點(diǎn)包括乙酰輔酶A羧化酶（ACC），ACC誘導(dǎo)乙酰CoA羧化，生成丙二酰CoA，后者是CPT系統(tǒng)的抑制劑。AMPK激動(dòng)劑使ACC磷酸化，抑制ACC活性，恢復(fù)CPT系統(tǒng)活性，并減少細(xì)胞凋亡及去分化[26]。新近的研究發(fā)現(xiàn)，AKI中的脂質(zhì)蓄積程度與位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜的解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1）高度相關(guān)，通過(guò)上調(diào)UCP-1，可以激活A(yù)MPK/ULK1通路，繼而引起細(xì)胞自噬增加，顯著延緩AKI進(jìn)展，UCP-1激動(dòng)劑是否能成為治療AKI的輔助用藥未來(lái)仍需進(jìn)一步研究[27]。

丙酰左旋肉堿是游離脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)的輔助因子。作為一種候選藥物，丙酰左旋肉堿補(bǔ)充劑可能有助于促進(jìn)線(xiàn)粒體脂肪酸攝取減輕AKI。其可能原因?yàn)楸Ｗ笮鈮A補(bǔ)充劑不僅提升組織肉堿含量，還為線(xiàn)粒體三羧酸循環(huán)提供能量代謝的中間產(chǎn)物[28]。

其他藥物還包括CPT-1激動(dòng)劑C75，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)觀察到C75可以改善FAO，減輕因缺血再灌注AKI帶來(lái)的腎組織損傷。CPT系統(tǒng)在未來(lái)有希望成為AKI治療的新靶點(diǎn)[29]。

綜上，多種致病因素引起的AKI均可伴有脂質(zhì)代謝異常，脂質(zhì)代謝異常通過(guò)多種途徑參與AKI發(fā)生發(fā)展。應(yīng)用靶向調(diào)控脂質(zhì)代謝藥物可能是治療AKI的新方式。脂質(zhì)組學(xué)通過(guò)分析AKI患者的早期脂質(zhì)變化，有助于尋找新型早期診斷AKI的生物標(biāo)志物。