口服沙格列汀片聯(lián)合二甲雙胍片對(duì)糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能和骨代謝的影響

包瑤雯 沈 昀

1.江蘇省無(wú)錫市新吳區(qū)新瑞醫(yī)院藥劑科，江蘇無(wú)錫 214142；2.江蘇省泰州市第四人民醫(yī)院藥劑科，江蘇泰州 225300

糖尿病是由胰島素分泌缺陷或其生物作用受損引起的以高血糖為特征的代謝性疾病，可分為1 型糖尿病和2 型糖尿病[1-2]。糖尿病目前并無(wú)根治辦法，主要通過(guò)飲食治療、運(yùn)動(dòng)治療、藥物治療、血糖監(jiān)測(cè)等有效手段控制病情發(fā)展[3-6]。2 型糖尿病發(fā)生及發(fā)展的重要機(jī)制是胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能受損，因此臨床以提高胰島β 細(xì)胞功能、 減輕胰島素抵抗為治療原則。二甲雙胍是臨床首推一線(xiàn)降糖藥物，可減輕胰島素抵抗，迅速達(dá)到降糖作用；沙格列汀可特異性延長(zhǎng)對(duì)二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）的抑制，從而延長(zhǎng)內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）的持續(xù)作用時(shí)間，調(diào)節(jié)血糖[7-8]。目前關(guān)于治療糖尿病的臨床研究較多，但對(duì)于多藥聯(lián)合治療對(duì)胰島素功能等方面的研究不足，因此，本研究選取無(wú)錫市新吳區(qū)新瑞醫(yī)院和泰州市第四人民醫(yī)院收治的72 例糖尿病患者作為研究對(duì)象，探討口服沙格列汀片聯(lián)合二甲雙胍片對(duì)糖尿病患者胰島β 細(xì)胞功能和骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年6月無(wú)錫市新吳區(qū)新瑞醫(yī)院和泰州市第四人民醫(yī)院收治的72 例糖尿病患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組與觀察組，每組各36 例。對(duì)照組中，男20 例，女16 例；年齡50～64 歲，平均（57.10±7.02）歲；平均病程（5.8±2.3）年。觀察組中，男19 例，女17 例；年齡49～62 歲，平均（55.50±6.31）歲；平均病程（5.6±2.1）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均確診為2 型糖尿病；②患者年齡＞40 歲；③患者均知情且同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病伴有酮癥酸中毒者；②肝、腎、肺功能不全者；③心力衰竭或急性心肌梗死者；④?chē)?yán)重感染或外傷、重大手術(shù)者；⑤合并慢性并發(fā)癥者；⑥營(yíng)養(yǎng)不良、脫水、維生素B12缺乏、免疫功能低下者；⑦妊娠期或哺乳期女性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者均進(jìn)行統(tǒng)一飲食控制、 運(yùn)動(dòng)鍛煉及血糖監(jiān)測(cè)。對(duì)照組患者給予二甲雙胍片（北京京豐制藥集團(tuán)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H11021518；生產(chǎn)批號(hào)：A14202005856；規(guī)格：0.25 g/片），餐中口服，初始劑量0.25 g/次，2 次/d，后根據(jù)療效逐漸加量，每日不超過(guò)2 g，連續(xù)用藥3 個(gè)月。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予口服沙格列汀片（揚(yáng)州市三藥制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20193008；生產(chǎn)批號(hào)：14202872542；規(guī)格：5 mg/片），推薦劑量5 mg/次，1 次/d，連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的胰島β 細(xì)胞功能及骨密度（bone mineral density，BMD）。①胰島β 細(xì)胞功能。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)，應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型，計(jì)算兩組治療前及治療后的胰島β 細(xì)胞功能指標(biāo)，包括早期胰島素分泌指數(shù)（early insulin secretion index，EISI）、 修正胰島β 細(xì)胞分泌指數(shù)（modified beta cell index，MBCI）、 前胰島β細(xì)胞（pre-islet β cell，HOMA-β）、C 肽曲線(xiàn)下面積（area under the curve of c-peptide，AUCcp）、胰島素曲線(xiàn)下面積（area under the curve of insulin，AUCins）及血糖曲線(xiàn)下面積（area under the curve of blood glucose，AUCglu）。②BMD。使用InAlyzer 型雙能X 線(xiàn)骨密度檢測(cè)儀（韓國(guó)MEDIKORS 公司） 檢測(cè)兩組患者治療前及治療后的腰椎（L1～4）骨密度并自動(dòng)計(jì)算BMD 值（g/cm2）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后胰島β 細(xì)胞功能的比較

治療前，兩組患者的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins及AUCglu比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins水平高于治療前，且觀察組患者治療后的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的AUCglu水平低于治療前，且觀察組患者治療后的AUCglu水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后胰島β 細(xì)胞功能的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后胰島β 細(xì)胞功能的比較（±s）

注 與同組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) HOMA-β治療前 治療后MBCI治療前 治療后EISI治療前 治療后對(duì)照組觀察組t 值P 值36 36 16.82±5.22 16.74±5.20 0.065 0.948 98.60±33.96a 146.64±43.23a 5.243＜0.001 1.71±0.89 1.64±0.84 0.343 0.733 2.08±1.20a 2.90±1.23a 2.863 0.006 0.87±0.45 0.82±0.43 0.482 0.631 2.54±0.87a 3.23±0.95a 3.214 0.002組別 例數(shù) AUCins（mU/L）治療前 治療后AUCcp（mU/L）治療前 治療后AUCglu（mmol/L）治療前 治療后對(duì)照組觀察組t 值P 值36 36 38.30±18.04 36.34±18.35 0.457 0.649 77.01±29.02a 98.01±30.05a 3.016 0.004 3.23±1.23 3.22±1.13 0.036 0.971 3.94±2.74a 5.76±2.80a 2.787 0.007 60.39±7.42 62.36±9.34 0.991 0.325 45.08±6.01a 41.01±5.23a 3.065 0.003

2.2 兩組患者治療前后BMD 的比較

治療前，兩組患者的BMD 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的BMD 高于治療前，且觀察組患者治療后的BMD 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后BMD 的比較（g/cm2，±s）

表2 兩組患者治療前后BMD 的比較（g/cm2，±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t 值 P 值對(duì)照組觀察組t 值P 值36 36 0.672±0.027 0.681±0.024 1.495 0.139 0.832±0.071 0.928±0.089 5.059＜0.001 12.638 16.077＜0.001＜0.001

3 討論

我國(guó)糖尿病患者已有近1.3 億，2 型糖尿病占糖尿病患者的90%以上，主要特征為高血糖，相對(duì)缺乏胰島素，胰島素抵抗等[9]。患者長(zhǎng)期處于高血糖水平，受高糖毒性影響，極易引發(fā)各種并發(fā)癥，種類(lèi)繁多，復(fù)雜多樣，且多為漸進(jìn)性發(fā)展，讓患者飽受折磨。因此，早期給予科學(xué)有效的治療對(duì)于保護(hù)受損的胰島β 細(xì)胞、降低高糖毒性、控制血糖、改善骨代謝等具有重要意義[10-11]。在2 型糖尿病的治療過(guò)程中，單一用藥在治療初期有一定成效，而中后期有效率降低，因此通常需要聯(lián)合其他藥物治療，通過(guò)藥物疊加作用，一方面能夠彌補(bǔ)單一藥物的療效不足，另一方面可來(lái)降低單一用藥劑量，減少不良反應(yīng)發(fā)生[12]。研究指出，二甲雙胍因效果、成本、安全性等綜合優(yōu)勢(shì)仍是一線(xiàn)最佳藥物[13]。DPP-4 受體抑制劑如沙格列汀，降低血糖的同時(shí)，抑制胰島α 細(xì)胞分泌胰高血糖素，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins及AUCglu比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins水平高于治療前，且觀察組患者治療后的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的AUCglu水平低于治療前，且觀察組患者治療后的AUCglu水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示口服沙格列汀片聯(lián)合二甲雙胍片可有效改善糖尿病胰島β 細(xì)胞功能，并且二者聯(lián)合的治療效果比單一用藥的效果更加顯著。究其原因，餐后從小腸釋放到血液中的GLP-1 和GIP 等促進(jìn)胰腺β 細(xì)胞以葡萄糖依賴(lài)性的方式釋放胰島素，而DPP-4 會(huì)使GLP-1 和GIP 失活[15]。沙格列汀作為DPP-4 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可有效抑制DPP-4，進(jìn)而降低腸促胰島激素的失活速率，增高其血液濃度，從而以葡萄糖依賴(lài)性的方式降低2 型糖尿病患者空腹和餐后血糖濃度。這一過(guò)程中，可降低胰島β 細(xì)胞負(fù)擔(dān)，使其得到休息，從而改善胰島β 細(xì)胞功能。二甲雙胍片為降血糖藥物，可增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，增加非胰島素依賴(lài)的組織對(duì)葡萄糖的利用，抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，對(duì)于胰島β 細(xì)胞功能的恢復(fù)有積極的促進(jìn)作用。沙格列汀與降糖藥物二甲雙胍二者聯(lián)合使用，增強(qiáng)藥用價(jià)值及治療效果，顯著改善上述各指標(biāo)參數(shù)水平，使胰腺β 細(xì)胞的功能得到有效改善。本研究結(jié)果還顯示，治療前，兩組患者的BMD 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的BMD高于治療前，且觀察組患者治療后的BMD 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示沙格列汀片聯(lián)合二甲雙胍片可有效提升BMD，改善骨代謝。究其原因，降糖藥物可通過(guò)控制血糖濃度，改善糖代謝，二藥聯(lián)合更能提升該控制效果，降低高血糖對(duì)骨骼造成的損害，進(jìn)而改善骨代謝。另外有研究顯示[16]，胰島素可刺激骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨生成，本研究通過(guò)早期藥物聯(lián)合治療，緩解患者代謝功能紊亂，改善胰島功能，提高胰島素分泌，從而抑制骨吸收作用、增強(qiáng)骨膠原合成，改善骨代謝。

綜上所述，應(yīng)用口服沙格列汀片聯(lián)合二甲雙胍片對(duì)于治療糖尿病積極有效，作用明顯，有助于改善胰腺β 細(xì)胞功能及骨代謝，有一定臨床參考價(jià)值，值得推廣應(yīng)用。