口服沙格列汀片聯合二甲雙胍片對糖尿病患者胰島β細胞功能和骨代謝的影響

包瑤雯 沈 昀

1.江蘇省無錫市新吳區新瑞醫院藥劑科，江蘇無錫 214142；2.江蘇省泰州市第四人民醫院藥劑科，江蘇泰州 225300

糖尿病是由胰島素分泌缺陷或其生物作用受損引起的以高血糖為特征的代謝性疾病，可分為1 型糖尿病和2 型糖尿病[1-2]。糖尿病目前并無根治辦法，主要通過飲食治療、運動治療、藥物治療、血糖監測等有效手段控制病情發展[3-6]。2 型糖尿病發生及發展的重要機制是胰島素抵抗和胰島β 細胞功能受損，因此臨床以提高胰島β 細胞功能、 減輕胰島素抵抗為治療原則。二甲雙胍是臨床首推一線降糖藥物，可減輕胰島素抵抗，迅速達到降糖作用；沙格列汀可特異性延長對二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）的抑制，從而延長內源性胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）的持續作用時間，調節血糖[7-8]。目前關于治療糖尿病的臨床研究較多，但對于多藥聯合治療對胰島素功能等方面的研究不足，因此，本研究選取無錫市新吳區新瑞醫院和泰州市第四人民醫院收治的72 例糖尿病患者作為研究對象，探討口服沙格列汀片聯合二甲雙胍片對糖尿病患者胰島β 細胞功能和骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年6月無錫市新吳區新瑞醫院和泰州市第四人民醫院收治的72 例糖尿病患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組與觀察組，每組各36 例。對照組中，男20 例，女16 例；年齡50～64 歲，平均（57.10±7.02）歲；平均病程（5.8±2.3）年。觀察組中，男19 例，女17 例；年齡49～62 歲，平均（55.50±6.31）歲；平均病程（5.6±2.1）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①患者均確診為2 型糖尿病；②患者年齡＞40 歲；③患者均知情且同意參與本研究。排除標準：①糖尿病伴有酮癥酸中毒者；②肝、腎、肺功能不全者；③心力衰竭或急性心肌梗死者；④嚴重感染或外傷、重大手術者；⑤合并慢性并發癥者；⑥營養不良、脫水、維生素B12缺乏、免疫功能低下者；⑦妊娠期或哺乳期女性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

兩組患者均進行統一飲食控制、 運動鍛煉及血糖監測。對照組患者給予二甲雙胍片（北京京豐制藥集團有限公司；國藥準字H11021518；生產批號：A14202005856；規格：0.25 g/片），餐中口服，初始劑量0.25 g/次，2 次/d，后根據療效逐漸加量，每日不超過2 g，連續用藥3 個月。觀察組患者在對照組的基礎上給予口服沙格列汀片（揚州市三藥制藥有限公司；國藥準字H20193008；生產批號：14202872542；規格：5 mg/片），推薦劑量5 mg/次，1 次/d，連續用藥3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者的胰島β 細胞功能及骨密度（bone mineral density，BMD）。①胰島β 細胞功能。根據標準饅頭餐試驗，應用穩態模型，計算兩組治療前及治療后的胰島β 細胞功能指標，包括早期胰島素分泌指數（early insulin secretion index，EISI）、 修正胰島β 細胞分泌指數（modified beta cell index，MBCI）、 前胰島β細胞（pre-islet β cell，HOMA-β）、C 肽曲線下面積（area under the curve of c-peptide，AUCcp）、胰島素曲線下面積（area under the curve of insulin，AUCins）及血糖曲線下面積（area under the curve of blood glucose，AUCglu）。②BMD。使用InAlyzer 型雙能X 線骨密度檢測儀（韓國MEDIKORS 公司） 檢測兩組患者治療前及治療后的腰椎（L1～4）骨密度并自動計算BMD 值（g/cm2）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后胰島β 細胞功能的比較

治療前，兩組患者的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins及AUCglu比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins水平高于治療前，且觀察組患者治療后的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的AUCglu水平低于治療前，且觀察組患者治療后的AUCglu水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后胰島β 細胞功能的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后胰島β 細胞功能的比較（±s）

注 與同組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 HOMA-β治療前 治療后MBCI治療前 治療后EISI治療前 治療后對照組觀察組t 值P 值36 36 16.82±5.22 16.74±5.20 0.065 0.948 98.60±33.96a 146.64±43.23a 5.243＜0.001 1.71±0.89 1.64±0.84 0.343 0.733 2.08±1.20a 2.90±1.23a 2.863 0.006 0.87±0.45 0.82±0.43 0.482 0.631 2.54±0.87a 3.23±0.95a 3.214 0.002組別 例數 AUCins（mU/L）治療前 治療后AUCcp（mU/L）治療前 治療后AUCglu（mmol/L）治療前 治療后對照組觀察組t 值P 值36 36 38.30±18.04 36.34±18.35 0.457 0.649 77.01±29.02a 98.01±30.05a 3.016 0.004 3.23±1.23 3.22±1.13 0.036 0.971 3.94±2.74a 5.76±2.80a 2.787 0.007 60.39±7.42 62.36±9.34 0.991 0.325 45.08±6.01a 41.01±5.23a 3.065 0.003

2.2 兩組患者治療前后BMD 的比較

治療前，兩組患者的BMD 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的BMD 高于治療前，且觀察組患者治療后的BMD 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后BMD 的比較（g/cm2，±s）

表2 兩組患者治療前后BMD 的比較（g/cm2，±s）

組別 例數 治療前 治療后 t 值 P 值對照組觀察組t 值P 值36 36 0.672±0.027 0.681±0.024 1.495 0.139 0.832±0.071 0.928±0.089 5.059＜0.001 12.638 16.077＜0.001＜0.001

3 討論

我國糖尿病患者已有近1.3 億，2 型糖尿病占糖尿病患者的90%以上，主要特征為高血糖，相對缺乏胰島素，胰島素抵抗等[9]。患者長期處于高血糖水平，受高糖毒性影響，極易引發各種并發癥，種類繁多，復雜多樣，且多為漸進性發展，讓患者飽受折磨。因此，早期給予科學有效的治療對于保護受損的胰島β 細胞、降低高糖毒性、控制血糖、改善骨代謝等具有重要意義[10-11]。在2 型糖尿病的治療過程中，單一用藥在治療初期有一定成效，而中后期有效率降低，因此通常需要聯合其他藥物治療，通過藥物疊加作用，一方面能夠彌補單一藥物的療效不足，另一方面可來降低單一用藥劑量，減少不良反應發生[12]。研究指出，二甲雙胍因效果、成本、安全性等綜合優勢仍是一線最佳藥物[13]。DPP-4 受體抑制劑如沙格列汀，降低血糖的同時，抑制胰島α 細胞分泌胰高血糖素，且不易誘發低血糖和增加體重[14]。

本研究結果顯示，治療前，兩組患者的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins及AUCglu比較，差異無統計學意 義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins水平高于治療前，且觀察組患者治療后的EISI、MBCI、HOMA-β、AUCcp、AUCins水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的AUCglu水平低于治療前，且觀察組患者治療后的AUCglu水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示口服沙格列汀片聯合二甲雙胍片可有效改善糖尿病胰島β 細胞功能，并且二者聯合的治療效果比單一用藥的效果更加顯著。究其原因，餐后從小腸釋放到血液中的GLP-1 和GIP 等促進胰腺β 細胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素，而DPP-4 會使GLP-1 和GIP 失活[15]。沙格列汀作為DPP-4 競爭性抑制劑，可有效抑制DPP-4，進而降低腸促胰島激素的失活速率，增高其血液濃度，從而以葡萄糖依賴性的方式降低2 型糖尿病患者空腹和餐后血糖濃度。這一過程中，可降低胰島β 細胞負擔，使其得到休息，從而改善胰島β 細胞功能。二甲雙胍片為降血糖藥物，可增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導的葡萄糖利用，增加非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用，抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，對于胰島β 細胞功能的恢復有積極的促進作用。沙格列汀與降糖藥物二甲雙胍二者聯合使用，增強藥用價值及治療效果，顯著改善上述各指標參數水平，使胰腺β 細胞的功能得到有效改善。本研究結果還顯示，治療前，兩組患者的BMD 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的BMD高于治療前，且觀察組患者治療后的BMD 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示沙格列汀片聯合二甲雙胍片可有效提升BMD，改善骨代謝。究其原因，降糖藥物可通過控制血糖濃度，改善糖代謝，二藥聯合更能提升該控制效果，降低高血糖對骨骼造成的損害，進而改善骨代謝。另外有研究顯示[16]，胰島素可刺激骨細胞增殖，促進骨生成，本研究通過早期藥物聯合治療，緩解患者代謝功能紊亂，改善胰島功能，提高胰島素分泌，從而抑制骨吸收作用、增強骨膠原合成，改善骨代謝。

綜上所述，應用口服沙格列汀片聯合二甲雙胍片對于治療糖尿病積極有效，作用明顯，有助于改善胰腺β 細胞功能及骨代謝，有一定臨床參考價值，值得推廣應用。