2型糖尿病絕經(jīng)后女性患者經(jīng)皮氧分壓與骨密度的關(guān)系

林常松 莫朝暉

湖南省第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 長沙 410021

糖尿病可通過多途徑影響骨骼系統(tǒng)。近年來研究表明血管系統(tǒng)與骨骼健康密切相關(guān)，據(jù)研究，骨組織中有一種特殊的毛細血管(H型血管)促進骨形成[1]，并發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨組織中單位面積內(nèi)的動脈毛細血管竇的數(shù)目減少，而成人骨重塑部位旁邊的毛細血管數(shù)量明顯增加[2]；與因關(guān)節(jié)炎而接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或外傷性骨折相比，骨質(zhì)疏松性髖部骨折組織的骨灌注量減少，骨密度下降[3-4]。這些研究表明血管系統(tǒng)包括微循環(huán)障礙對骨量的變化有重要影響。糖尿病隨著病程的延長血管并發(fā)癥增多，糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病與骨質(zhì)疏松癥及髖部和骨盆骨折患病率的增加顯著相關(guān)[5-6]。因此，糖尿病微血管循環(huán)在骨骼健康中起著重要作用。經(jīng)皮氧分壓(transcutaneous oxygen tension，TcPO2)是一種無創(chuàng)性、可重復(fù)性高的皮膚氧合檢測方法，反映組織和細胞實際的氧供應(yīng)量及皮膚的微循環(huán)功能狀態(tài)，是反映微血管病變的主要檢測手段[7]。TcPO2與2型糖尿病患者微血管事件的發(fā)生顯著負相關(guān)，TcPO2可能是預(yù)測糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素[8]。目前TcPO2在確定截肢水平、傷口愈合評估、再血管化及TcPO2作為心血管事件預(yù)測因子[9-11]等方面已有大量文獻報道，但關(guān)于TcPO2與糖尿病骨質(zhì)疏松的關(guān)系報道不多，且結(jié)果不一致。本研究通過探討2型糖尿病絕經(jīng)后女性TcPO2水平與骨密度的關(guān)系，進一步了解微循環(huán)對糖尿病骨密度的影響。

1 材料和方法

1.1 材料

收集2016年1月至2017年12月在中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的162例2型糖尿病絕經(jīng)后女性患者相關(guān)資料。入選標準：(1)所有入選患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2型糖尿病診斷標準；(2)所有患者年齡≥50歲，且絕經(jīng)年限≥1年。排除標準：(1)內(nèi)分泌疾病史：甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能減退和甲狀旁腺功能亢進和既往甲狀腺切除者；(2)伴有嚴重心、腦、肝、腎臟器重大疾病者或嚴重感染者；(3)存在嚴重2型糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖昏迷或合并其他嚴重疾病者；(4)成人晚發(fā)型自身免疫性1型糖尿病者；(5)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤患者；(6)常年服用激素或其他各種影響骨代謝藥物者；(7)髖關(guān)節(jié)置換、股骨頭壞死、血液透析和其他影響骨的疾病；(8)因糖尿病足、蜂窩織炎、皮膚感染等雙側(cè)經(jīng)皮氧分壓、踝肱比(ankle-brachial systolic pressure index，ABI)相差較大者。

1.2 方法

1.2.1查閱并記錄所有患者的一般情況：包括姓名、年齡、性別、身高、體重、糖尿病病程，絕經(jīng)年限、血壓、吸煙史、飲酒史、既往疾病史、服藥史等。收集生化指標：包括高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein，HDL)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL)、血鈣(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹C肽、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbAlc)、血清羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]等，留取清晨尿液進行尿微量白蛋白(microalbuminuria u-mAlb)檢測。

1.2.2骨密度(bone mineral density，BMD)測定：采用美國 Hologic QDR-4500A型扇形束雙能X線骨密度儀(DEXA)測定BMD和T值，每個患者由同一臺機器固定專人負責(zé)。測量受試者以下部位BMD：腰椎正位腰1、腰2、腰3、腰4、腰1至腰4、Ward’s三角區(qū)、右側(cè)髖部總體、右側(cè)股骨頸、右側(cè)股骨大轉(zhuǎn)子及右側(cè)股骨轉(zhuǎn)子內(nèi)(下文中簡稱為L1、L2、L3、L4、L1～4、髖部總體、股骨頸、大轉(zhuǎn)子及轉(zhuǎn)子內(nèi))。T值=(測定值-骨峰值)/正常成人骨密度標準差。根據(jù)WHO 推薦的診斷標準：T≥-1.0為骨量正常；-2.5

1.2.3TcPO2測定：采用瑞典Perimed PeriFlux System 5000經(jīng)皮氧分壓儀，該儀器由專業(yè)人員操作測量。選取遠離骨、關(guān)節(jié)、角化層的雙側(cè)膝下及足背為檢測部位進行標定。最終結(jié)果取兩側(cè)肢體的較小值。

1.2.4ABI測定：由測定TcPO2的同一醫(yī)師完成，患者取仰臥位，應(yīng)用多普勒超聲血液流動探測器測量雙上臂的血壓、足背動脈或脛后動脈。通過將踝部壓力(脛后或足背動脈壓力)除以肱動脈計算出 ABI，取其較低值進行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

利用SPSS 24.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)分析：首先對計量資料進行正態(tài)分布性檢驗，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布連續(xù)變量采用中位數(shù)和四分位間距表示。多組間比較方差齊性采用單因素方差分析(ANOVA)，方差不齊使用非參數(shù)檢驗K-W(Kruskal-Wallis)檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗(P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義)；應(yīng)用Pearson檢驗分析變量間的相關(guān)性，得出各自的相關(guān)系數(shù)(r值)及P值(P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義)，校正混雜因素后，采用偏相關(guān)分析。影響因素采用多元逐步回歸分析，選入自變量水準為0.05，剔除自變量的水準為0.1，檢驗水準設(shè)為α=0.05，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同骨量分組臨床資料比較

骨質(zhì)疏松組年齡、病程及絕經(jīng)年限值大于骨量正常組及骨量減低組；骨質(zhì)疏松組BMI、ABI、TcPO2及血鈣小于骨量正常組及骨量減低組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同骨量分組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data among various groups

2.2 TcPO2和ABI與各部位骨密度值的Pearson相關(guān)性分析

TcPO2與股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子內(nèi)、髖部總體及Ward’s 三角區(qū)骨密度、L1、L2、L3、L1～4均顯著正相關(guān)(P<0.05)，r值分別為0.215、0.226、0.217、0.213、0.226、0.193、0.230、0.239、0.259。進一步校正年齡、病程、BMI、絕經(jīng)年限后，進行TcPO2與各個部位BMD的偏相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)TcPO2與腰椎骨密度(L1、L2、L3、L1～4)仍正相關(guān)(P<0.05)，與股骨頸、Ward’s三角區(qū)BMD仍正相關(guān)(P<0.05)，見表2。ABI與下肢骨密度(股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子內(nèi)、髖部總體及Ward’s三角區(qū)骨密度)呈正相關(guān)，r值分別為0.240、0.268、0.267、0.263、0.286、0.164、0.182；與腰椎骨密度(L2、L3)正相關(guān)，r值分別為0.164、0.182。校正年齡、病程、BMI、絕經(jīng)年限后，ABI與腰椎及下肢骨密度均無顯著相關(guān)性(P>0.05)，見表2。

表2 TcPO2/ABI與各部位骨密度值的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis of TcPO2/ABI and BMD in each part

2.3 骨密度與各變量相關(guān)分析及多元回歸分析

股骨頸BMD與年齡、病程、絕經(jīng)年限呈負相關(guān)(P<0.05)，r分別為-0.530、-0.187、0.561；與BMI、TcPO2、ABI、血清鈣離子呈正相關(guān)(P<0.05)，r分別為0.329、0.215、0.240、0.231。腰椎 BMD與年齡、病程、絕經(jīng)年限呈負相關(guān)(P<0.05)，r分別為-0.295、-0.164、-0.281。與BMI、TcPO2呈正相關(guān)(P<0.05)，r分別為0.290、0.259，見表3。分別以股骨頸及腰椎BMD作為因變量，篩選出相關(guān)指標作為自變量進行多元逐步回歸分析，選入自變量的檢驗水準為0.05，剔除自變量的檢驗水準為0.10。分析結(jié)果示：絕經(jīng)年限、BMI、TcPO2、Ca是股骨頸骨密度的獨立影響因子。年齡、BMI、TcPO2是腰椎骨密度的獨立影響因子，見表4。

表3 股骨頸和腰椎(L1～4)骨密度與各變量相關(guān)分析Table 3 Correlation analysis of BMD of the lumbar vertebrae and femoral neck and each variance

表4 影響股骨頸和L1～4骨密度因素的逐步多元回歸分析Table 4 Stepwise multiple regression analysis of factors affecting BMD of the lumbar vertebrae and femoral neck

3 討論

在這項橫斷面研究中，調(diào)查了2型糖尿病絕經(jīng)后女性患者下肢血管病變是否與糖尿病骨質(zhì)疏松(低骨密度值)有關(guān)。外周動脈疾病(peripheral arterial disorder，PAD)是T2DM的主要血管并發(fā)癥之一，嚴重者可致畸、致殘。PAD的研究使用低踝臂指數(shù)(ABI≤0.9)作為診斷的截止值[12]。已有大量研究報道PAD患者更易發(fā)生骨質(zhì)疏松或脆性骨折。一項基于1292名老年婦女受試者的研究發(fā)現(xiàn)，下肢血管血流減少可能與髖部和跟骨骨質(zhì)流失率增加有關(guān)[13]。Baldwin等[14]研究表明PAD與所有年齡階段兩性患者的骨質(zhì)疏松均存在顯著相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松組的ABI低于骨量正常組(P<0.05)。糖尿病患者因動脈壁鈣化、動脈完全阻塞或側(cè)支循環(huán)，ABI診斷存在一定局限性[12,15]。

TcPO2是一種簡單、可靠的皮膚氧合檢測方法，作為微循環(huán)功能的指標，不受動脈鈣化的影響[16-17]。本研究結(jié)果中2型糖尿病絕經(jīng)后女性患者下肢的TcPO2骨質(zhì)疏松組較骨量正常組低，與各部位的骨密度呈正相關(guān)；將年齡、病程、BMI、絕經(jīng)年限等因素進行校正后，TcPO2與腰椎骨密度仍顯著正相關(guān)。多元逐步回歸分析顯示，TcPO2是股骨頸和腰椎BMD的獨立影響因素，這提示TcPO2下降可能是絕經(jīng)后婦女低骨量的一個預(yù)測因子。羅勇等[18]研究了骨質(zhì)疏松組、低密度組、骨密度正常組3組間TcPo2的變化情況，但未得到TcPO2與BMD的相關(guān)性結(jié)論，考慮經(jīng)皮氧分壓檢測結(jié)果受多因素的影響。近年來越來越多的分子和臨床研究表明，骨造血系統(tǒng)和骨代謝密切相關(guān)[3,19]。Kusumbe等[1]研究表明在骨骼系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)一種稱為H型的特殊毛細血管亞型，其特點是CD31和Endomucin(Emcn)的高表達，產(chǎn)生獨特的微環(huán)境，調(diào)控骨血管系統(tǒng)的生長，維持血管周圍的骨祖細胞，并將血管生成與成骨相結(jié)合。在去卵巢誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松年輕小鼠模型中，研究發(fā)現(xiàn)H型血管減少是骨量減少的獨立影響因素，與年齡無關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)骨祖細胞在H型血管附近富集，去鐵胺處理后通過增加H型血管和骨祖細胞導(dǎo)致小鼠骨量顯著增加[20]。在骨折愈合和修復(fù)過程中，血液供應(yīng)對于骨修復(fù)骨和再生至關(guān)重要[21]。骨折中的血管形成障礙可導(dǎo)致骨愈合和再生延遲[22]。綜上，體內(nèi)微血管改變可能與骨量丟失相關(guān)或同時發(fā)生，為本研究結(jié)果TcPO2與骨密度的相關(guān)性提供理論支持。

TcPO2作為外周微循環(huán)的主要檢測手段與糖尿病微血管病變密切相關(guān)，而糖尿病微血管病變主要表現(xiàn)為糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變，尿微量蛋白和眼底攝影分別反映了糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變。有相關(guān)研究使用眼底照相變化和24 h尿蛋白作為微血管病變替代性標志物研究微血管病變與BMD之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示微血管病變與女性骨密度呈獨立的負相關(guān)關(guān)系(P<0.05)[23-24]。一項隨訪4.6年的研究表明，基線蛋白尿和骨折風(fēng)險之間存在顯著相關(guān)性[1.36(1.01，1.84)，P=0.04]，且大量蛋白尿的骨折風(fēng)險高于微量蛋白尿。研究還發(fā)現(xiàn)蛋白尿的進展增加了隨后髖部和骨盆骨折的風(fēng)險，而蛋白尿轉(zhuǎn)陰的受試者的結(jié)果與那些尿蛋白持續(xù)呈陰性的參與者的結(jié)果沒有差異[5]。本研究收集尿微量白蛋白，這也是反映微血管病變的指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松組尿微量白蛋白小于骨量正常組，與其他研究結(jié)果相矛盾，這可能可以解釋為部分合并高血壓患者服用ACEI類藥物有降尿微量白蛋白作用。上述研究結(jié)果也提示了糖尿病微血管病變影響骨量，也間接反映TcPO2可以作為骨密度變化的一個監(jiān)測指標。

綜上所述，微血管損傷可能影響骨血管系統(tǒng)，并通過多途徑引起骨量改變。TcPO2因其獨立的生物特性及功能，精確監(jiān)測下肢微循環(huán)功能狀態(tài)，對骨質(zhì)疏松有重要提示作用。這項研究仍存在幾個不足點，本研究中的生物標志物均為臨床參數(shù)，受多種因素的影響，且TcPO2是評價微血管病變的間接指標；本研究納入樣本量少，未把抗糖尿病藥物納入研究中；本研究中骨代謝檢測指標不完整；本研究是一項橫斷面研究，不能確定微血管病變與骨密度之間的因果關(guān)系。

總之，本研究表明2型糖尿病絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患者TcPO2、ABI降低。除年齡、BMI外，TcPO2下降可能也是糖尿病骨密度降低的獨立影響因素。