難治性慢性鼻竇炎的發(fā)病機(jī)制及治療方案研究進(jìn)展

李禎

天津市第一醫(yī)院耳鼻喉科 (天津 300000)

慢性鼻竇炎(Chronic rhino sinusitis，CRS)是兒科臨床常見的耳鼻喉科疾病，屬于鼻竇黏膜炎癥，發(fā)病持續(xù)時(shí)間≥12周，以流膿涕、鼻塞、嗅覺喪失及頭痛為主要癥狀。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前，我國(guó)CRS發(fā)病率在4.8%～9.7%[1]。臨床目前常采取功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療CRS患者，可有效控制其臨床癥狀，但仍有部分患者癥狀改善效果不理想[2]。《歐洲鼻竇炎鼻息肉診療意見書(2012)》[3]指出，行手術(shù)、鼻用糖皮質(zhì)激素治療(1年)、全身用糖皮質(zhì)激素或抗生素治療(2個(gè)療程)后，患者癥狀仍未得到控制，即可稱為難治性CRS。2019年，《診斷和治療指南》[4]提出，難治性CRS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，關(guān)于其定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍以手術(shù)、藥物治療為主。本研究對(duì)難治性CRS的發(fā)病機(jī)制與治療方案進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 難治性CRS的發(fā)病機(jī)制

1.1 嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)

臨床依據(jù)CRS的病理類型將其分為CRS伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)與CRS不伴鼻息肉((chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)，病理類型不同，癥狀表現(xiàn)、免疫病理學(xué)表現(xiàn)也存在顯著差異。因此，根據(jù)CRS的免疫病理學(xué)特點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行判斷，準(zhǔn)確鑒別其類型，對(duì)于改善患者預(yù)后具有積極的意義。臨床將CRSwNP劃分為5類，分別為嗜酸性粒細(xì)胞型、混合型、漿細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型及淋巴細(xì)胞型[5]。其中以嗜酸性粒細(xì)胞型患者的癥狀最為嚴(yán)重，生命質(zhì)量更差，疾病復(fù)發(fā)率也更高。該型患者機(jī)體中所含嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量明顯升高，杯狀細(xì)胞明顯產(chǎn)生，且合并Th2細(xì)胞免疫，其息肉復(fù)發(fā)率較高。有研究報(bào)道顯示，該型患者治療后3年疾病復(fù)發(fā)率高達(dá)99%[6]。

1.2 超抗原誘導(dǎo)

超抗原是誘導(dǎo)CRS復(fù)發(fā)的一個(gè)主要因素[7]。金黃色葡萄球菌腸毒素具有促CD4+、CD8+T細(xì)胞激活與繁殖的作用，可分泌出炎性遞質(zhì)和細(xì)胞因子，進(jìn)而激發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使鼻腔黏膜出現(xiàn)水腫、炎性浸潤(rùn)等癥狀；超抗原還可影響機(jī)體對(duì)激素治療的敏感性，尤其是復(fù)發(fā)性息肉患者，可提高糖皮質(zhì)激素抗體的陽(yáng)性率；據(jù)此分析，難治性NRSwNP的發(fā)生可能與金黃色葡萄球菌外毒素誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素抗體有關(guān)。

1.3 細(xì)菌生物膜的耐藥性

細(xì)菌生物膜對(duì)抗生素、宿主免疫反應(yīng)的耐藥性較高。有研究表明，實(shí)施外科手術(shù)治療的CRS患者進(jìn)行鼻竇黏膜檢測(cè)時(shí)，可檢出大量細(xì)菌生物膜，其存在對(duì)預(yù)后評(píng)估的價(jià)值較高，尤其是多種微生物膜中含金黃色葡萄球菌的生物膜，與疾病嚴(yán)重程度、患者預(yù)后均存在密切關(guān)聯(lián)性[8]。

1.4 發(fā)生變應(yīng)性真菌性鼻竇炎

變應(yīng)性真菌性鼻竇炎(allergic fungal sinusitis，AFS)也是導(dǎo)致難治性CRS形成的重要原因[9]。由于AFS的病情會(huì)波及鼻腔，臨床也將其稱為變應(yīng)性真菌性鼻-鼻竇炎。受該致病因素的影響，采用常規(guī)療法治療的效果往往不佳，需通過(guò)手術(shù)將病變黏膜、真菌病灶、不可逆轉(zhuǎn)變性組織徹底清除，且術(shù)后需配合相應(yīng)的藥物治療，以防止真菌轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。

1.5 纖毛運(yùn)動(dòng)功能異常

纖毛運(yùn)動(dòng)功能異常主要是指囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)與不動(dòng)纖毛綜合征。CF是一種常染色體隱性遺傳病，是導(dǎo)致歐美人群發(fā)生難治性CRS的主要病因[10]。由于囊性纖維跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子基因的突變使囊性纖維化。2005年，Wang 等[11]的研究報(bào)道指出，CF患者的纖毛不動(dòng)綜合征屬于一種染色體隱性遺傳性疾病，是由纖毛結(jié)構(gòu)缺陷所導(dǎo)致的，可導(dǎo)致男性患者不育，還可引發(fā)慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、中耳炎及內(nèi)臟逆位等疾病。臨床研究表明，患者出現(xiàn)囊性纖維化后，其慢性鼻竇炎的發(fā)病率會(huì)相應(yīng)提高，采用常規(guī)用藥方案的效果不佳，且治療周期長(zhǎng)[12]。

1.6 其他發(fā)病機(jī)制

其他發(fā)病機(jī)制主要包括選擇性IgA缺乏癥、低丙種球蛋白血癥及IgG亞類選擇性缺乏癥等。免疫系統(tǒng)功能障礙會(huì)導(dǎo)致局部免疫環(huán)境異常、機(jī)體抵抗力下降，易引起難治性CRS，且遷徙不愈。目前，臨床主要采取手術(shù)、預(yù)防性使用抗生素等療法治療免疫系統(tǒng)缺陷引起的難治性CRS。此外，胃食管反流性疾病也是導(dǎo)致難治性CRS發(fā)生的病因。反流液會(huì)刺激黏膜，使鼻黏膜出現(xiàn)水腫現(xiàn)象，并對(duì)局部黏膜的纖毛功能產(chǎn)生影響，可采取對(duì)癥療法進(jìn)行治療。

2 難治性CRS的治療方案

難治性CRS的治療難度大，但依然具有較高的治愈率。根據(jù)患者的疾病種類、菌譜，找到發(fā)病原因，實(shí)施針對(duì)性治療，可達(dá)到控制感染、減少細(xì)菌擴(kuò)增、減輕炎癥的目的。現(xiàn)階段，臨床治療難治性CRS主要采用藥物、手術(shù)、免疫治療3種療法。

2.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是臨床治療CRS患者的常用藥物，主要采用霧化吸入、外用鼻噴劑等形式，可有效控制炎癥，緩解癥狀，縮小息肉，并可降低患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。鼻竇糖皮質(zhì)激素支架技術(shù)是一種新型療法，為難治性CRS的治療提供了新思路。該技術(shù)治療優(yōu)勢(shì)如下：(1)通過(guò)機(jī)械支撐原理，使鼻道保持開放，并使中鼻甲和鼻腔外側(cè)壁分離，從而方便竇口開放；(2)在病灶處將攜帶的藥物釋放出來(lái)，可阻止鼻息肉增生，抑制炎性反應(yīng)；(3)能有效解決鼻噴激素不能到達(dá)中鼻道深部的問(wèn)題，還可促使患者堅(jiān)持用藥；(4)具有完全降解特性，術(shù)后無(wú)需二次手術(shù)取出支架，可降低患者痛苦[13]。另外，部分難治性CRS患者在采用鼻部用糖皮質(zhì)激素治療后，病情仍無(wú)明顯變化，可在患者知情的情況下，根據(jù)其具體病情調(diào)整用藥方案，指導(dǎo)其采用口服糖皮質(zhì)激素的方式進(jìn)行治療。

2.2 抗生素

目前，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療CRS的臨床效果已得到證實(shí)[14]，常用的治療方案為：口服，250 mg/d，治療周期為12～28周。該方案適用于中性粒細(xì)胞反應(yīng)主導(dǎo)的CRS，不適宜合并嗜酸性粒細(xì)胞型的患者。將該方案應(yīng)用于難治性CRS也能獲得一定的療效；但是，全身性抗生素的使用可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹瀉、痙攣、過(guò)敏反應(yīng)、器官毒性等不良反應(yīng)，并可增加其抗生素耐藥性，故在治療難治性CRS患者時(shí)，應(yīng)盡可能避免局部使用抗生素及抗真菌藥物。

2.3 再次手術(shù)

對(duì)難治性CRS再次行手術(shù)治療的方式不同于CRS，特別是在治療復(fù)發(fā)率高的嗜酸性粒細(xì)胞型CRS患者時(shí)，要以切除炎癥組織為治療原則[15]。手術(shù)治療的目的主要是改善患者鼻腔鼻竇的解剖結(jié)構(gòu)異常，改善其鼻竇的引流與通氣功能，及時(shí)清除不可逆的病變組織，為后期其他治療方案的實(shí)施提供條件。鑒于此，對(duì)難治性CRS患者行手術(shù)治療時(shí)，主要采用中鼻甲切除術(shù)、Reboot手術(shù)及輪廓化手術(shù)，以減少鼻腔分泌物，解決鼻塞，降低炎癥復(fù)發(fā)率，并在此基礎(chǔ)上重建患者鼻竇的生理功能。其中，Reboot手術(shù)可及時(shí)清除額竇、蝶竇區(qū)域的鼻竇黏膜組織，并進(jìn)行功能性鼻黏膜再生治療，改善炎癥反應(yīng)，但目前該手術(shù)的規(guī)范流程、適應(yīng)證仍有待證實(shí)。

2.4 黏液溶解促排劑

黏液溶解促排劑具有耐受性好、安全性高及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，在難治性CRS治療中得到廣泛應(yīng)用。通過(guò)使用黏液溶解促排劑，可增強(qiáng)黏膜纖毛活動(dòng)，并對(duì)黏膜組織中的黏液進(jìn)行稀釋，以促使分泌物快速排出，改善鼻腔黏膜環(huán)境[16]。

2.5 鼻腔沖洗

鼻腔沖洗是難治性CRS的一種理想療法，具有使用方便、安全有效、性價(jià)比高等優(yōu)點(diǎn)，在臨床得到廣泛應(yīng)用；而且，該療法不會(huì)給患者帶來(lái)疼痛，治療依從性較高。臨床使用該療法治療CRS時(shí)，往往需配合其他療法。不過(guò)，采用鼻腔沖洗時(shí)使用高滲鹽水或等滲鹽水，目前尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范。大多數(shù)研究認(rèn)為，高滲鹽水與等滲鹽水之間無(wú)明顯差異，均可改善患者臨床癥狀[17]。需要注意的是，需將鹽水濃度控制在3%以內(nèi)，可減輕患者鼻腔局部疼痛感與不適感。隨著鼻腔沖洗方法在臨床認(rèn)可度的提高，沖洗材料及方法也在發(fā)生變化；沖洗材料主要包括海水、生理海水、生理鹽水、高滲鹽水及木糖醇鹽水等，沖洗方法則包括手動(dòng)、脈沖、電動(dòng)等，且洗鼻瓶、洗鼻壺等工具也日益多樣化。宋文芳[18]將80例行鼻內(nèi)鏡術(shù)治療的鼻竇炎患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組采用生理鹽水沖洗治療，觀察組采用生理鹽水聯(lián)合地塞米松鼻腔沖洗液治療，結(jié)果顯示，采用生理鹽水聯(lián)合地塞米松鼻腔沖洗液治療鼻竇炎可增強(qiáng)療效，降低炎癥因子水平，加速患者康復(fù)。

2.6 免疫治療等個(gè)性化治療措施

針對(duì)由免疫缺陷或功能異常引起的難治性CRS，臨床常采取免疫療法治療[19]。針對(duì)變態(tài)因素所誘發(fā)的患者，應(yīng)采用免疫干預(yù)療法，抑制Th2反應(yīng)，輔助治療CRS。可根據(jù)不同的免疫缺陷采取不同的免疫療法。例如，對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者，可使用白三烯抗體進(jìn)行免疫治療；對(duì)于免疫細(xì)胞缺陷患者，可為其補(bǔ)充相關(guān)免疫球蛋白；對(duì)于高IgE的難治性CRS患者，可在免疫治療基礎(chǔ)上結(jié)合單克隆抗IgE制劑。

3 總結(jié)與展望

難治性CRS患者的治療難度大，臨床可通過(guò)系統(tǒng)性療法進(jìn)行治療。治療前，臨床應(yīng)先確定患者的病因，根據(jù)其病情開展對(duì)癥治療，以達(dá)到緩解臨床癥狀、控制感染進(jìn)程、減輕炎性反應(yīng)及提高生命質(zhì)量的目的。最后，臨床在為難治性CRS患者選擇治療方案時(shí)，可立足于治療方法的長(zhǎng)期療效、復(fù)發(fā)率低、安全性高等因素，積極應(yīng)用新的免疫調(diào)節(jié)藥物，以期切實(shí)增強(qiáng)患者療效。