蒼苓化痰抑早方治療特發性中樞性性早熟女童臨床療效觀察

王學玲， 木金雪， 王輕輕， 靳千城， 繆青芳， 耿少怡

（河北中醫學院第一附屬醫院，河北石家莊 050011）

性早熟是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現第二性征的一種兒科內分泌系統疾病[1]。多由下丘腦、垂體器質性病變所導致[2]。女童發病率較男童多見，臨床上多分為中樞性（真性）性早熟和外周性（假性）性早熟，未出現器質性病變者稱為特發性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP），女童以ICPP多見[3]。性早熟會造成患兒性發育提前，骨骺提前閉合，生長時間縮短，導致成年身材矮小[4]，并且第二性征的過早出現對兒童造成了一定的心理負擔，影響兒童的生理健康及社會生活。既往研究[3-5]表明，中醫藥在治療ICPP方面有獨特優勢。臨床上，耿少怡教授用自擬驗方蒼苓化痰抑早方治療痰濕壅滯證ICPP女性患兒，也可取得令人滿意的療效。基于此，本研究采用隨機對照方法，進一步觀察蒼苓化痰抑早方治療痰濕壅滯證ICPP肥胖型女性患兒的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 樣本量估算及研究對象的選取和分組根據以下公式估算樣本量（n）：其中，α是Ⅰ類統計學錯誤的概率，通常取可信區間95%，即α取0.05；β是Ⅱ類統計學錯誤的概率，通常取0.10；通過查表，f（α，β）值為10.5；π1、π2是參考相關文獻所述治療組和對照組有效率，利用公式計算得到樣本量為25例，考慮10%脫落率，需要樣本量60例。故在經醫院倫理委員會批準后，選取2018年10月至2019年4月就診于河北中醫學院第一附屬醫院（即河北省中醫院）生長發育門診，明確診斷為痰濕壅滯證ICPP肥胖型的女性患兒，共60例，并定期隨訪至2021年1月。采用隨機數字表將患兒隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華預防醫學會婦女保健分會青春期學組制定的《女性性早熟的診治共識》[6]中ICPP的西醫診斷標準：①女童8歲前出現第二性征；②性激素水平達青春期；③甲狀腺激素水平升高；④促性腺激素釋放激素（GnRH）激發試驗：黃體生成素（LH）峰值（放射免疫法測定）＞12.0 U/L（女童）、LH峰值/FSH峰值＞0.6；⑤女童B超卵巢容積＞1 mL，并可見多個直徑＞4 mm的卵泡；⑥骨齡大于實際年齡1年以上；⑦無垂體、腎上腺卵巢等器質性病變者。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中醫兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[2]中有關痰濕壅滯證的辨證標準。（1）主要癥狀：①乳房發育提前；②陰道分泌物增多。（2）次要癥狀：①肢體困重；②口中黏膩；③胸悶嘆息；④便溏；⑤舌苔厚膩。滿足主要癥狀和次要癥狀中滿足任何3項時即可確診。

1.3 納入標準①符合上述ICPP的西醫診斷標準；②符合上述痰濕壅滯證的中醫辨證標準；③年齡為5～8歲；④既往未接受過性激素類藥物、GnRH類藥物和性早熟中藥治療；⑤監護人同意參加本研究并簽署了知情同意書的女性患兒。

1.4 排除標準①藥物、腎上腺疾病及性腺腫瘤等因素引起的假性早熟患兒；②影像學檢查發現是由器質性病變而導致的中樞性性早熟患兒；③合并有心、肝、腎及造血系統等嚴重疾病的患兒；④精神病患兒；⑤依從性差，未按規定進行治療的患兒。

1.5 治療方法

1.5.1 生活方式干預 2組患兒均在飲食生活起居方面進行調整，包括：加強患兒的生活護理，注意合理膳食，平衡營養，不食人工喂養的肉禽類、保健滋補類、反季節水果類等食物，加強體育鍛煉，增加午睡并保持充足睡眠及健康的娛樂生活等。

1.5.2 觀察組 給予蒼苓化痰抑早方治療。方藥組成：蒼術12 g、茯苓12 g、半夏9 g、陳皮12 g、香附10 g、丹參12 g、知母10 g、黃柏6 g、生地黃10 g、澤瀉12 g、海藻10 g、浙貝母9 g、枳殼9 g、川芎9 g。上述中藥均由河北中醫學院第一附屬醫院提供。常規煎取200 mL，分早晚2次溫服，每次100 mL。療程為6個月。

1.5.3 對照組 給予知柏地黃丸治療。用法：知柏地黃丸（昆明中藥廠有限公司生產，批準文號：國藥準字Z53020887；主要成分為知母、黃柏、熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉），口服，每次6 g，每日2次。療程為6個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 體格檢查 所有患兒進行乳房、外陰部位檢查，乳房進行Tanner分期[7]，測量身高和體質量，固定專人操作。計算體質量指數（BMI）：BMI=體質量（kg）/[身高（m）]2。

1.6.2 中醫證候積分 觀察2組患兒治療前后各項中醫證候積分的變化情況，其中，乳房發育情況（參照Tanner等制作的分期標準[7]）、陰道分泌物，按無、輕、中、重度分別計為0、2、4、6分；肢體困重、口中黏膩、胸悶嘆息、便溏、舌苔厚膩，按無、輕、中、重度分別計為0、1、2、3分。

1.6.3 性激素水平測定 觀察2組患兒治療前后卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）等性激素水平的變化情況。

1.6.4 B超檢查情況 采用B超檢查，觀察2組患兒治療前后乳核直徑、子宮容積、卵巢容積的變化情況。

1.6.5 骨齡測算和骨齡差的計算 拍攝左手正位X線片（包括腕骨及橈尺骨下端），由固定專人按TW2方法進行骨齡測算和骨齡差的計算[8]。

1.6.6 安全性指標 觀察2組患兒治療前后的血、尿常規及肝、腎功能等安全性指標的變化情況。安全性評價參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]。Ⅰ級：安全，無任何不良反應；Ⅱ級：比較安全，如有不良反應，不需做任何處理可繼續給藥；Ⅲ級：有安全性問題，有中等程度的不良反應，做處理后可繼續給藥；Ⅳ級：因不良反應中止治療。

1.7 療效判定標準參照國家中醫藥管理局制定的《中醫病證診斷療效標準》[10]，根據治療前后證候積分的變化情況評價療效。計算公式（尼莫地平法）：證候積分減少率=（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。痊愈：證候積分減少≥95%；顯效：70%≤證候積分減少＜95%；有效：30%≤證候積分減少＜70%；無效：證候積分減少＜30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法采用SPSS21.0統計軟件進行數據的統計分析。對所收集的數據進行正態性檢驗，計量資料（均符合正態性分布和方差齊性要求）用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用非參數秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.12組患兒基線資料比較觀察組30例患兒的平均年齡為（6.80±0.77）歲，平均病程為（7.94±0.60）個月；對照組30例患兒的平均年齡為（6.71±0.30）歲，平均病程為（8.18±0.51）個月。2組患兒的年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患兒臨床療效比較表1結果顯示：治療6個月后，觀察組的總有效率為80.00%（24/30），對照組為73.33%（22/30），2組的總有效率（卡方檢驗）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組的總體療效明顯優于對照組，組間比較（秩和檢驗），差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP） [例（%）]

2.3 2組患兒治療前后身高、體質量及BMI比較表2結果顯示：治療前，2組患兒的身高、體質量和體質量指數（BMI）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患兒的BMI較治療前降低（P＜0.05），且治療組的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而2組患兒的身高、體質量治療前后和治療后組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后身高、體質量和體質量指數（BMI）比較Table 2 Comparison of body height，body mass and body mass index（BMI）between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s）

表2 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后身高、體質量和體質量指數（BMI）比較Table 2 Comparison of body height，body mass and body mass index（BMI）between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.42組患兒治療前后乳房發育情況和陰道分泌物情況比較表3結果顯示：治療前，2組患兒的乳房發育情況和陰道分泌物情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患兒的乳房發育情況和陰道分泌物情況均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后乳房發育情況與陰道分泌物情況比較Table 3 Comparison of breast development and vaginal secretion between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s，分）

表3 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后乳房發育情況與陰道分泌物情況比較Table 3 Comparison of breast development and vaginal secretion between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.52組患兒治療前后中醫證候積分比較表4結果顯示：治療前，2組患兒的肢體困重、口中黏膩、胸悶嘆息、便溏、舌苔厚膩等各項中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的各項中醫證候積分均較治療前改善（P＜0.05），而對照組僅口中黏膩、便溏情況較治療前改善（P＜0.05）；組間比較，觀察組在改善各項中醫證候積分方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s，分）

表4 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.62組患兒治療前后骨齡差的變化情況比較表5結果顯示：治療前，2組患兒的骨齡差比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患兒的骨齡差均較治療前略有下降，但差異均無統計學意義（P＞0.05），組間比較，差異也均無統計學意義（P＞0.05）。

表5 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后骨齡差的比較Table 5 Comparison of bone-age difference between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s）

表5 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后骨齡差的比較Table 5 Comparison of bone-age difference between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s）

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2.72組患兒治療前后性激素水平比較表6結果顯示：治療前，2組患兒的FSH、LH、E2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患兒的FSH、LH、E2水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組的下降作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后性激素水平比較Table 6 Comparison of sex hormone level between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s）

表6 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后性激素水平比較Table 6 Comparison of sex hormone level between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.82組患兒治療前后乳核直徑、子宮容積和卵巢容積比較表7結果顯示：治療前，2組患兒的乳核直徑、子宮容積和卵巢容積比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患兒的乳核直徑、子宮容積、卵巢容積均明顯改善（P＜0.05），且觀察組的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表7 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后乳核直徑、子宮容積、卵巢容積比較Table 7 Comparison of mammary nodule diameter，uterine volume and ovarian volume between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s）

表7 2組特發性中樞性性早熟（ICPP）患兒治療前后乳核直徑、子宮容積、卵巢容積比較Table 7 Comparison of mammary nodule diameter，uterine volume and ovarian volume between the two groups of children with idiopathic central precocious puberty（ICPP）before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.9安全性評價 治療期間，2組患兒的血、尿常規及肝、腎功能等安全性指標均未見明顯異常。

3 討論

性早熟為兒童性發育提前啟動的一種內分泌系統疾病，其發病原因多與基因、遺傳代謝性疾病、外源性激素攝入等因素有關。相關研究[8]發現，肥胖與性早熟的發生有密切聯系，肥胖型兒童體內擁有大量的脂肪組織，青春期的啟動需要脂肪組織的供能，當脂肪水平發展到一定的程度，細胞分泌的瘦素刺激促性腺激素釋放激素（GnRH）產生，使卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）的水平增高，則使青春期發育提前，而體質量指數（BMI）作為衡量人體體脂水平的重要指標，與瘦素水平呈正相關。除此之外，也有研究[11]發現，外源性雌激素、含化學成分的食品及生活用品、殘留農藥等一系列環境內分泌干擾物，能干擾人體內的激素分泌、代謝等過程，使機體的生長發育受到影響，且部分與雌激素結構相似的環境內分泌干擾物與雌激素受體結合并激活，發揮雌激素樣效應，從而使生長發育進展提前；同時，該研究還提出，腸道菌群失調對性發育與性早熟存在一定的關聯性。目前80%女童特發性中樞性性早熟（ICPP）的臨床治療主要以控制、減緩性發育，延緩骨齡的進展，使患兒的最終身高得到改善為目標。GnRHa是治療兒童ICPP的一線藥物，通過作用于垂體前葉促性腺細胞，調節垂體靶細胞受體的水平，抑制垂體-性腺軸，從而使性發育暫停進展，使骨骼的成熟延遲[12]。但隨著GnRHa藥物的臨床應用越來越多，相關的臨床研究[13]發現GnRHa類藥物長期使用使骨質疏松和多囊卵巢綜合征的發生風險增加，而且該藥物價格昂貴，長期使用增加了家庭的經濟負擔。中醫在治療性早熟方面具有療效確切、費用低廉、不良反應較少、患兒依從性較好等優點。

查閱歷代中醫古籍，并無“性早熟”之病名，但根據性早熟患兒的乳房發育過早、帶下過多、月事早至等臨床表現，可將其歸為“乳疬”“女童稚乳癘”“月經先期”等范疇。《程杏軒醫案·方氏女孩帶下·罕見之證》記載：“鄰村方氏女，年才四歲，其母求治。曰帶下。……予曰：此先天稟弱，脾虛挾濕故也，……令夜服地黃丸，早服參苓白術散，匝月而效”[14]。古代醫家對于性早熟的癥狀及治療已有初步的認識。目前多數醫家治療兒童性早熟主要從腎、肝著眼，認為腎陰不足、相火偏亢，或情志不暢、氣滯肝郁、郁而化火、熱迫陰精，致天癸早至。而耿少怡教授在多年的臨床工作中發現，痰濕壅滯證的ICPP患兒也不在少數，此類患兒除了第二性征早現外，還大多伴有形體肥胖、肢體困重、少氣懶言、口中黏膩、多食肥甘、舌質紅、苔膩等癥狀。究其原因，與當今兒童飲食結構及生活方式的改變有關，有相當一部分性早熟患兒常常伴有嗜食肥甘、過分滋補、缺乏運動等不良生活習慣。加之小兒脾、腎常不足的生理特點，致脾失健運，水谷不布，內生痰濕，日久變生膏脂，轉化失司，停于肌表而發為肥胖；停于肝經，則見乳核內生；阻滯氣機，則見乳房脹痛；下注二陰，則見帶下量多；積聚日久，化熱傷津，耗損陰液，致腎陰虧損，陰不制陽，引動相火，血海浮動，則見天癸早至[15]。段娟等[16]認為，性發育的啟動與脾腎相關，膏脂相當于人體體內的脂肪組織，是性早熟的啟動因子。因而通過健脾化痰，防止膏脂過度生成，從而減輕體質量，降低BMI水平，降低瘦素水平，減少GnRH釋放，對延緩性早熟具有一定的臨床意義。

耿少怡教授在治療痰濕壅滯證性早熟患兒時，針對痰濕壅滯，日久化火，耗傷腎陰的病機特點，多從脾、腎二臟論治，認為腎為先天之本，脾為后天之本，二者“為生人之根本”，有“相贊之功能”。具體來說，就是指脾與腎相輔相成、互相影響，在促進人體生長發育上，脾腎二臟保持著雙向影響的關系；在病理上，脾病及腎，兩者互為因果[17]。因此，在治療上，可針對脾臟，采用具有助脾運、化痰濕、調氣機作用的蒼苓化痰抑早方治療。方中蒼術運脾化濕，茯苓健脾滲濕、利水消腫，共為君藥；半夏燥濕化痰、消痞散結，與蒼術、茯苓合用，能使脾復健運、化痰散結、膏脂無以生；生地黃益腎滋陰，知母、黃柏滋陰瀉火、清熱涼血，三藥合用，能滋補已耗損之腎陰，抑制妄動之相火；香附行氣散結，陳皮理氣健脾，川芎理氣行血，枳殼理氣散結，四藥合用，調暢氣機，使氣順而痰消；浙貝母化痰散結，海藻活血化瘀、軟堅散結，兩者合用，能消乳核，散經脈內外之堅結；丹參活血化瘀，與行氣藥合用，通調氣血，且可清解血分熱邪；澤瀉下利濕熱，防濕熱帶下生成過多。諸藥合用，共奏助脾運、化痰濕、調氣機之功效，從而發揮延緩乳房、子宮、卵巢、陰毛發育，減少陰道分泌物生成的作用。

通過對性早熟發病的危險因素調查發現，不良的生活方式對性早熟影響不容小覷。相關研究[18]發現，過度食用滋補品、反季節蔬菜、人工喂養的肉禽等食品與性早熟的發病有密切關系。這可能與滋補品含有生長激素或性激素，人工喂養的肉禽類及反季節蔬菜瓜果在飼養與種植過程中使用大量激素，使該類食品對激素過多攝入，刺激患兒性腺，使其性激素分泌增多，導致內分泌紊亂而造成性發育提前。可見不良的生活方式是兒童性早熟的危險因素，因此，對兒童生活方式的干預對協助治療性早熟意義重大。

臨床觀察表明，蒼苓化痰抑早方聯合生活方式干預治療痰濕壅滯證ICPP女童，療效確切，可顯著改善性早熟患兒的臨床癥狀和體征，降低性激素水平，縮小子宮體積，減小乳核，降低患兒的BMI水平，改善患兒的肥胖問題，減少導致性早熟的危險因素，但其對降低骨齡差值的效果并不明顯。

綜上所述，蒼苓化痰抑早方治療痰濕壅滯證ICPP女童，可降低BMI水平，調整患兒第二性征發育進程，改善臨床癥狀，從而減緩性早熟的發展進程，值得臨床進一步深入研究。隨著臨床實踐的深入，中西醫在治療性早熟方面均積累了一定的經驗，但臨床上治療性早熟疾病的藥物均存在用藥周期長，給患兒的日常生活帶來諸多不便，患兒的依從性較差等問題。因此，積極尋求有效的治療方法，提高用藥療效，縮短用藥時間，為臨床治療性早熟提出了新的要求。