持續性低鈉血癥對射血分數降低的心力衰竭患者全因死亡的預測價值

巫雪飛，宋靜，趙亞男，王婷，李巧，羅敏，趙連山

心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病的嚴重和終末階段[1-4]。心衰患者常伴有電解質紊亂，其中，低鈉血癥是最常見的電解質紊亂類型之一[5-6]。既往文獻報道，住院心衰患者低鈉血癥的發生率為10%～30%[7-11]，是心衰患者不良預后的獨立預測因素之一[5-11]。既往多數研究只是評價入院時或出院前單次血清鈉（血鈉）濃度對預后的影響，目前只有個別研究評價了住院期間血鈉濃度變化對預后評價價值的差異，而國內尚缺乏相關研究報道。本研究入選住院的射血分數降低的心衰（HFrEF）患者，旨在評價住院期間血鈉濃度變化，即住院期間持續性低鈉血癥和一過性低鈉血癥對于住院的HFrEF 患者出院后全因死亡的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2013 年1 月至2017 年12 月期間于北京水利醫院內科住院的HFrEF 且存活出院的364 例成人患者[2-4]。入選標準：（1）首次入院時年齡≥18 歲；（2）入院時具有典型的心衰癥狀或體征，NYHA 心功能分級Ⅱ級～Ⅳ級；（3）入院時經胸超聲心動圖檢查左心室射血分數（LVEF）<40%；（4）入院時且出院前均檢測血鈉濃度；（5）患者存活出院。排除標準：（1）患者入院時或出院前檢測血鈉濃度>145 mmol/L；（2）患者院內死亡；（3）患者出院后失訪。

1.2 研究方法

患者入院后給予指南推薦的標準抗心衰藥物治療及生活方式管理。收集患者住院期間的基線資料，包括人口學信息、伴隨疾病、實驗室檢測結果、超聲心動圖檢查及出院時抗心衰藥物應用情況等。患者出院后通過門診或電話隨訪至少3 個月，終點事件為全因死亡。

根據入院時及出院前血鈉濃度分成3組：持續性低鈉血癥組（入院時及出院前血鈉均<135 mmol/L），一過性低鈉血癥組（包括可糾正的低鈉血癥和新發生的低鈉血癥，前者指入院時血鈉<135 mmol/L 但出院前血鈉≥135 mmol/L，后者指入院時血鈉≥135 mmol/L 但出院前血鈉<135 mmol/L），血鈉正常組（入院時及出院前血鈉均≥135 mmol/L）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，非正態分布計量資料以中位數（P25，P75）表示，三組間比較采用單因素方差分析或Kruska-Wallis H(K)檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。出院后全因死亡影響因素的判定采用多因素Cox 回歸分析方法。采用Kaplan-Meier 生存曲線法比較不同分組患者出院后生存率差異，組間比較采用log-rank 檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 332 例HFrEF 患者基線特征

本研究篩選了364 例HFrEF 患者，有32 例出院后失訪（8.8%），最終332 例納入分析。患者入院時血鈉為（137.2±3.8）mmol/L（范圍：121.4～145.0 mmol/L），低鈉血癥72 例（21.7%）；出院時血鈉為（137.7±3.1）mmol/L（范 圍：122.9～145.0 mmol/L），低鈉血癥45 例（13.6%）。

持續性低鈉血癥組21 例（6.3%），一過性低鈉血癥組75 例（22.6%，包括可糾正的低鈉血癥51 例和新發生的低鈉血癥24 例），血鈉正常組236 例（71.1%）。三組患者基線特征比較詳見表1。三組患者在入院時年齡、體重指數（BMI）、心衰病史、NYHA 心功能分級、血清白蛋白、總膽紅素、血肌酐、血尿素氮濃度、N末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）濃度及出院時收縮壓水平比較，差異均有統計學意義（P均<0.05）。三組患者在性別、心衰病因及合并癥、入院時收縮壓、心率、LVEF、左心室舒張末期內徑（LVEDd）、血紅蛋白、血鉀、血尿酸濃度及出院時口服抗心衰藥物比例比較，差異均無統計學意義（P均>0.05）。

表1 三組患者基線特征比較（±s）

表1 三組患者基線特征比較（±s）

注：NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原。1 mmHg=0.133 kPa。*：以中位數（P25，P75）表示。-：無

2.2 隨訪結果

332 例患者出院后中位隨訪時間30（10，50）個月，隨訪期間有117 例發生全因死亡，全因死亡發生率為35.2%。

持續性低鈉血癥組、一過性低鈉血癥組和正常血鈉組患者出院后全因死亡率分別為71.4%（15/21）、42.7%（32/75）和29.7%（70/236），差異有統計學意義（P<0.001）。

Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，持續性低鈉血癥組、一過性低鈉血癥組和正常血鈉組患者出院后生存率依次降低，差異有統計學意義（P<0.001，圖1）。

圖1 三組患者出院后生存率比較

2.3 HFrEF 患者出院后全因死亡影響因素Cox 回歸分析結果（表2）

表2 射血分數降低的心力衰竭患者出院后全因死亡影響因素的Cox 回歸分析結果

單因素Cox 回歸分析結果顯示，與HFrEF 患者出院后全因死亡的相關因素包括入院時體重指數、NYHA 心功能分級、收縮壓、LVEDd、血清白蛋白、總膽紅素、NT-proBNP、出院時收縮壓、是否口服血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、入院時血鈉濃度、出院時血鈉濃度、出院時低鈉血癥、持續性低鈉血癥、一過性低鈉血癥（P均<0.05）。

多因素Cox 回歸分析結果顯示，校正入院時NT-proBNP、LVEDd 及出院時收縮壓水平后，持續性低鈉血癥是HFrEF 患者出院后全因死亡的獨立預測因素（HR=2.359，95%CI：1.306～4.260，P=0.004），而一過性低鈉血癥不是全因死亡的獨立預測因素（P=0.214）。

在一過性低鈉血癥組患者中，可糾正的低鈉血癥患者全因死亡率為47.1%（24/51），高于正常血鈉組患者（29.7%），差異有統計學意義（P=0.016），但低于持續性低鈉血癥組患者（71.4%），但差異無統計學意義（P=0.059）；而新發低鈉血癥患者全因死亡率為33.3%（8/24），略高于正常血鈉組患者，差異無統計學意義（P=0.708），但明顯低于持續性低鈉血癥組患者，差異有統計學意義（P=0.011）。

在校正入院時NT-proBNP、LVEDd 及出院時收縮壓水平后，可糾正的低鈉血癥患者的全因死亡風險比正常血鈉患者增加68.7%，差異有統計學意義（校正的HR=1.687，95%CI ：1.051～2.708，P=0.030）；比持續性低鈉血癥患者全因死亡風險降低28.6%，但差異沒有統計學意義（校正的HR=0.714，95%CI：10.371～1.374，P=0.313）。新發低鈉血癥患者的全因死亡風險與正常血鈉患者比較沒有顯著增加（未校正的HR=1.079，95%CI：0.519～2.246，P=0.838）。

3 討論

低鈉血癥是心衰患者最常見的電解質紊亂類型之一，發生率在10%～30%[7-12]，與不同研究入選人群及低鈉血癥的診斷標準不同有關。本研究發現，住院HFrEF 患者中入院時低鈉血癥發生率為21.7%。此外，本研究還發現，存活出院HFrEF 患者出院前復查仍有13.6%存在低鈉血癥，其中53.3%（24/45）為住院期間新發低鈉血癥。

既往研究表明，低鈉血癥與住院心衰患者的不良預后獨立相關，包括心衰住院時間延長，全因病死率及心衰再入院率增加等[5-11]。與既往研究類似，本研究發現，無論是入院時血鈉濃度（連續變量），還是入院時低鈉血癥（分類變量），均是HFrEF 患者出院后全因死亡的顯著預測因素之一。本研究還發現，出院時血鈉濃度和出院時低鈉血癥也是HFrEF患者出院后全因死亡的顯著預測因素之一。

低鈉血癥導致心衰患者病死率增加的原因可能有兩方面：一方面，低鈉血癥可能是心衰病情嚴重的一種反映，研究發現，低鈉血癥患者較非低鈉血癥患者，血壓水平更低、NYHA 心功能分級更高、NT-proBNP 水平更高，而上述指標均反映心衰嚴重程度；另一方面，低鈉血癥本身可能也參與心衰的進展，低鈉血癥可以促進血管加壓素的不適當分泌，而后者可以促進血管收縮、增加腎臟對自由水的重吸收、促進心室肥厚和心肌重構等，可能對心衰患者預后產生不良影響。

新近，Verbrugge 等[13]根據急性心衰患者住院期間血鈉濃度變化模式將患者分為4組，分別是持續性低鈉血癥（入院時和出院時均存在低鈉血癥）、減容治療后消失的低鈉血癥（入院時存在低鈉血癥但出院時低鈉血癥消失）、治療誘導的低鈉血癥（入院時不存在低鈉血癥但出院時存在低鈉血癥）和無低鈉血癥（入院時和出院時均不存在低鈉血癥），結果發現，持續性低鈉血癥患者全因死亡風險和心衰再入院風險顯著高于無低鈉血癥患者，而減容治療后消失的低鈉血癥和治療誘導的低鈉血癥患者的風險介于二者之間。

本研究也發現，持續性低鈉血癥患者出院后的全因死亡風險顯著高于正常血鈉患者。本研究還發現，可糾正的低鈉血癥的全因死亡率雖然仍高于正常血鈉患者，但低于持續性低鈉血癥患者，提示住院期間積極糾正低鈉血癥可以改善HFrEF 患者的預后。與Verbrugge 等[13]的結果不同，本研究發現，住院期間新發低鈉血癥患者的全因死亡風險與正常血鈉患者無明顯差別。可能原因是新發低鈉血癥患者出院時平均血鈉濃度為133 mmol/L，為輕度低鈉血癥，可能對患者的預后沒有產生明顯影響，這與Omar 等[14]的研究結果一致。但住院期間新發低鈉血癥是一個需要重視的問題，產生原因可能有多種，其中醫源性因素是不能忽視的。可能患者入院前電解質水平處在一個脆弱的平衡狀態，入院后經過過度利尿治療，就打破了這種平衡狀態，導致低鈉血癥的發生。提醒臨床醫生在糾正心衰患者容量超負荷過程中應注意避免電解質紊亂等副作用的發生。

總之，本研究結果表明，住院期間存在持續低鈉血癥的HFrEF 患者預后明顯比住院期間血鈉正常患者差，積極糾正入院時低鈉血癥可以改善HFrEF 患者預后，同時要注意減少住院期間新發低鈉血癥。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突