LC術(shù)中經(jīng)靜脈注射吲哚菁綠最佳給藥劑量的探討

王瀟寧，吳碩東，汪聰，邱銳

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 第二普通外科，遼寧 沈陽 110004）

腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）是膽囊良性疾病治療的首選術(shù)式[1]，但LC術(shù)也存在一定的手術(shù)并發(fā)癥，其中膽管損傷（bile duct injury，BDI）是較為嚴重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生將對患者身心造成很大負擔[2-3]，因此亟須一種可以明確膽管解剖及膽管與毗鄰組織關(guān)系的術(shù)中膽管顯影方式，降低BDI的發(fā)生率。吲哚菁綠（indocyaninegreen，ICG）因其經(jīng)外周靜脈注射及肝臟選擇性攝取后只經(jīng)膽汁排泄的代謝特性，以及與膽汁中黏蛋白成分結(jié)合后可在近紅外光激發(fā)下顯影的熒光特性，為術(shù)中LC熒光可視化提供了可能[4]。目前，ICG熒光導航技術(shù)的安全性、有效性已得到證實[5]，針對ICG經(jīng)外周靜脈注射的實時性，我們進行了術(shù)中經(jīng)靜脈注射的嘗試。本研究旨在探討術(shù)中經(jīng)靜脈注射ICG行熒光導航在LC中的應(yīng)用價值，以便利用ICG熒光膽管造影的LC可視化可以更好地被推廣及應(yīng)用。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第二普通外科2020 年6 月至11 月期間符合納入標準且行熒光LC的患者資料。納入標準：（1）術(shù)前影像學診斷為膽囊結(jié)石、膽囊炎、膽囊息肉或膽囊腺肌癥；（2）符合膽囊切除術(shù)手術(shù)指征；（3）肝功能Child-Pugh分級為A級。排除標準：（1）對ICG有既往過敏史或碘過敏者；（2）無法耐受手術(shù)者；（3）拒絕參與研究者。符合納入標準的患者共40例，患者在術(shù)前通過信封法隨機平分至ICG劑量為0.125 mg、0.250 mg、0.500 mg、1.000 mg四組中（每組10例）。本研究經(jīng)中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 實驗材料及操作

1.2.1 實驗器材：本研究采用的熒光腹腔鏡器械為KARL STORZ Endoscope，注射用ICG（25 mg）產(chǎn)自丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司。

1.2.2 不同劑量ICG溶液的配制：見圖1。

圖1 不同劑量ICG溶液的配制

1.2.3 實驗過程：術(shù)前通過信封法選擇實驗劑量，于建立氣腹并初步探查膽囊及膽囊三角后由助手經(jīng)外周靜脈緩慢注射相應(yīng)劑量的ICG溶液。術(shù)者于白光模式及熒光模式切換下完成手術(shù)操作，術(shù)中完整采集手術(shù)視頻，統(tǒng)計肝臟顯影時間及膽囊管-膽總管（CD-CBD）連接處成功顯影時間：術(shù)者及助手肉眼見目標處清晰熒光的最早時間即定義為成功顯影時間。同時統(tǒng)計給藥后5 min、10 min、15 min、20 min肝臟和CD-CBD連接處的熒光強度以及強度對比值：即術(shù)中記錄手術(shù)視頻，在視頻中截取給藥后5 min、10 min、15 min、20 min的圖像，于肝臟和CD-CBD連接處分別隨機選取3 點，應(yīng)用Image J軟件測定熒光強度的平均值作為該時刻肝臟和CDCBD連接處的熒光強度，熒光強度對比值=（CD-CBD連接處熒光強度-肝臟熒光強度）/255[6]。術(shù)后由術(shù)者及助手不記名填寫術(shù)中熒光效果評價調(diào)查表。

1.3 參與評價的統(tǒng)計指標

（1）顯影情況：肝臟顯影時間及顯影強度、CDCBD連接處顯影時間及顯影強度、熒光強度對比值。

（2）術(shù)前情況：年齡、性別、白細胞（WBC）、白蛋白、膽囊炎病史、膽囊壁厚度等。

（3）術(shù)中及術(shù)后情況：手術(shù)時間、手術(shù)類型（單孔LC、三孔LC）、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間等。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)或百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，不符合χ2檢驗的用Fisher確切概率法。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

4組患者的基本資料及術(shù)中術(shù)后情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表1、2。

表1 4組患者術(shù)前基本資料

表2 4組患者術(shù)中及術(shù)后情況

2.2 術(shù)中熒光顯影情況

4個劑量組患者給藥后5 min、10 min、15 min及20 min術(shù)中熒光顯影情況見圖2～5，隨著給藥劑量的增加，肝臟背景熒光強度亦明顯增加；0.125 mg組顯影時間較長，4組肝臟[（92±29）svs（53±30）svs（33±12）svs（31±11）s，F(xiàn)=15.500，P＜0.05]、CD-CBD連接處[（933±101）svs（755±123）svs（771±111）svs（767±110）s，F(xiàn)=3.695，P＜0.05]顯影時間具有統(tǒng)計學差異；0.500 mg、1.000 mg組給藥20 min時CD-CBD連接處顯影率可達到100%，4 組間給藥20 min時CD-CBD連接處顯影率差異具有統(tǒng)計學意義（60%vs80%vs100%vs100%，χ2=7.157，P＜0.05）（表3、4）。同時，給藥20 min時，0.125 mg組、0.250 mg組CD-CBD連接處熒光強度仍較低[（64.149±58.808）vs（101.495±58.247）]，易導致顯影不清晰、延長手術(shù)時間等，然而此時0.500 mg組、1.000 mg組CD-CBD連接處熒光強度相對較高[（160.033±31.835）vs（167.678±43.101）]，可獲得較為清晰、穩(wěn)定的肝外膽管顯影圖像，見表5。統(tǒng)計0.500 mg組、1.000 mg組給藥15 min、20 min熒光強度對比值發(fā)現(xiàn)，15 min時0.500 mg組優(yōu)于1.000 mg組[-0.058（-0.082，0.057）vs-0.223（-0.362，-0.038），H=3.863，P＜0.05]，見表6。

表3 4組患者肝臟及CD-CBD連接處顯影時間（s）

表4 4組患者肝臟、膽囊管、CD-CBD連接處給藥20 min時顯影率[例（%）]

表5 4組肝臟及連接處熒光強度隨給藥時間變化情況

表6 0.500 mg組、1.000 mg組給藥15 min、20 min熒光強度對比值

圖2 0.125 mg組顯影情況

圖3 0.250 mg組顯影情況

圖4 0.500 mg組顯影情況

圖5 1.000 mg組顯影情況

2.3 術(shù)中熒光效果評價調(diào)查

針對參與本研究的10名醫(yī)師進行不記名術(shù)中熒光效果評價調(diào)查，其中，60%的醫(yī)師認為最適宜的術(shù)中靜脈注射劑量為0.500 mg，此時即可獲得快速、穩(wěn)定的肝外膽管顯像，且肝臟熒光污染較低，進行手術(shù)感覺最舒適；20%的醫(yī)師認為1.000 mg為最適宜的注射劑量，其余20%的醫(yī)師認為0.250 mg即可滿足肝外膽管顯影要求。大多數(shù)（90%）的醫(yī)師認為針對術(shù)中發(fā)現(xiàn)膽囊三角粘連嚴重，肝外膽管解剖識別困難的LC，術(shù)中靜脈注射ICG是有效的。也有醫(yī)師認為對于BMI較高或肥胖的患者，術(shù)中注射ICG無法達到有效的膽管顯影，其可能由于膽囊三角的脂肪堆積所致肝外膽管顯影不清晰。90%的醫(yī)師認可LC術(shù)中靜脈注射ICG的有效性，其他醫(yī)師則認為術(shù)中靜脈注射ICG顯影需等待較長時間，以及不可避免的肝臟熒光污染給術(shù)者帶來不適。

3 討論

3.1 ICG熒光膽管造影的優(yōu)勢

作為LC的嚴重并發(fā)癥之一，醫(yī)源性膽管損傷（BDI）造成的膽漏以及膽管狹窄等需要多次手術(shù)干預(yù)，處理不及時甚至可能危及患者生命[7]。如何避免BDI，外科醫(yī)師進行了各種術(shù)中膽管顯影方式的探索，包括術(shù)中X線膽管造影、術(shù)中超聲等，但這兩種方法操作費時、存在輻射，且需要專業(yè)人員的協(xié)同。ICG熒光膽管造影作為一種新興技術(shù)，近年來已廣泛應(yīng)用于多個醫(yī)學領(lǐng)域，尤其是肝膽外科[8-9]。ICG熒光膽管造影無毒且成本低廉，輔助術(shù)者術(shù)中實時識別膽管解剖，及時發(fā)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)的變異，預(yù)防膽囊床出血及膽漏，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[10]。

3.2 與國內(nèi)外同類研究之異同

LC術(shù)中ICG熒光導航的給藥途徑包括經(jīng)外周靜脈注射及經(jīng)膽管直接注射兩種[11-13]。國內(nèi)外研究中，ICG外周靜脈注射的注射時機通常選擇在術(shù)前[14]，然而此方法耗費人力物力，且具有給藥時間長、不可控的缺點。當術(shù)中發(fā)現(xiàn)膽囊及周圍組織解剖結(jié)構(gòu)不清晰或存在解剖變異時，往往已錯過術(shù)前經(jīng)靜脈注射的最佳時機，因此，實現(xiàn)ICG熒光導航的實時性，是亟須解決的問題。我們進行了術(shù)中經(jīng)靜脈注射的嘗試，以探究不同給藥條件下LC術(shù)中膽管熒光顯影的狀態(tài)。術(shù)中經(jīng)靜脈注射ICG國內(nèi)外至今尚無統(tǒng)一規(guī)定的給藥劑量，本研究通過分析4 組不同給藥劑量的患者LC術(shù)中肝外膽管顯影時間及顯影率、熒光強度及熒光強度對比值，初步提示LC術(shù)中經(jīng)靜脈注射ICG熒光導航的最佳注射劑量為0.500 mg。

3.3 本研究的優(yōu)勢與不足

術(shù)中經(jīng)靜脈注射ICG熒光顯影技術(shù)是一種十分簡便且較為理想的術(shù)中膽管顯影方式，0.500 mg ICG劑量較低，保障患者安全性的同時又能保證肝外膽管可視性，且能降低肝臟熒光信號干擾，可滿足LC絕大多數(shù)情況下的熒光需求。該方案可常規(guī)應(yīng)用于熒光導航LC中；當存在粘連、膽囊三角脂肪堆積嚴重時，可酌情增加ICG劑量。但本研究尚存在一定的局限性，膽囊炎癥程度的不同以及腹腔鏡術(shù)中鏡頭光源角度的不同等，可能對采集手術(shù)視頻截取術(shù)中圖像測量熒光強度造成一定的結(jié)果誤差，在以后的研究中有待改進，且病例數(shù)有待擴充。