精蛋白重組人胰島素治療妊娠期糖尿病臨床療效的系統評價

林秋莓，陳美君，李生賢

1.復旦大學附屬兒科醫院廈門醫院藥學部，福建廈門 361006；2.福建省腫瘤醫院藥學部，福建福州350014

妊娠期糖尿病屬于一種臨床常見疾病，是由胰島素抵抗、胰島素分泌不足或葡萄糖需求上升而引起的疾病，如果不及時采取措施，會對孕婦和胎兒的生命安全造成巨大威脅。對于該疾病的治療，臨床上通常采用運動、飲食等方法，盡管大部分效果顯著，但也有部分患者治療并不明顯。目前，胰島素已成為治療妊娠期糖尿病的首選。目前已有研究指出，精蛋白重組人胰島素療效確切，不過各研究均存在樣本量小、研究較短等問題[1-4]。因此，通過檢索2018年1月—2021年12月在PubMed、萬方醫學網、中國知網、維普網等數據庫收集15 條不同方式治療妊娠期糖尿病患者1 039 例作為研究對象，應用Meta 分析法，分析精蛋白重組人胰島素治療妊娠期糖尿病的療效，為妊娠期糖尿病的治療及用藥提供循證醫學依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過檢索PubMed、萬方醫學網、中國知網、維普網等數據庫收集15 條不同方式治療妊娠期糖尿病患者的文獻作為研究對象。中文關鍵詞：精蛋白重組人胰島素、妊娠期糖尿病人胰島素、精蛋白重組人胰島素和妊娠期糖尿病；英文關鍵詞：Protamine recombinant human insulin, gestational diabetes,protamine recombinant human insulin, and gestational diabetes。

資料提取內容包括:第一作者姓名、發表時間、研究組人數、對照組人數、結局指標、干預措施等。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)；②被確診為妊娠期糖尿病者；③對相關使用藥物無過敏反應者。

排除標準：①既往具有高血壓、糖尿病者；②文獻類型為綜述或病例報告者；③難以提取有效的數據者。

1.3 文獻質量評價

調查員分別應用Jadad 評分量表對納入文獻質量進行評價，若存在歧義則進行探討，內容包括：研究是否隨機、雙盲及對退出與失訪病例的處理等。

1.4 方法

所有受試對象入院后均常規檢查后應用對癥處理。對照組應用常規治療方式，應用單一的生物合成人胰島素（國藥準字J20050019）治療，于患者三餐進食前30 min 注射生物合成人胰島素，在患者夜間睡眠前注射中效胰島素，一般用量為平均每日胰島素需要量在0.5～1.0 IU/kg 之間，具體用量因人而異，需遵循醫囑。研究組接受精蛋白重組混合注射液治療，早晚各注射1 針，早、晚餐前腹部皮下輸注精蛋白重組胰島素液（國藥準字J20140145，規格：每支3 mL/300 IU）。使用劑量需依據患者具體病情針對性調整，用藥劑量為0.3～1.0 IU/（kg·d）。此外，需檢測血糖7 次/d，包含三餐前血糖、三餐后2 h 血糖及睡前血糖，每5 天調整患者藥物使用量，當患者空腹血糖水平保持在5.0～7.0 mmol/L、餐后2 h 及睡前血糖水平保持低于10.0 mmol/L 時，不再調節劑量，1 周為1 個療程，住院需持續治療2 個療程，出院需持續治療10 個療程。

1.5 觀察指標

依據Jadad 系統評估手冊，合并各項數據，Jadad 量表1～3 分視為低質量，4～7 分視為高質量；其內容包括恰當、不清楚及不恰當。恰當表示計算機產生的隨機數表或類似方法(2 分)；不清楚表示隨機試驗但未描述隨機分配的方法(1 分)；不恰當表示采用交替分配的方法如單雙號(0 分)；應用葡萄糖氧化酶法檢測所選患者的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPG）水平，并記錄所有研究對象FPG 達標時間與2 hPG 達標時間；應用Bio.RadDiamate 測定儀及試劑檢測糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)水平，詳細進行操作,并嚴格遵照說明書執行。

1.6 統計方法

采用Review Manager 5.0 軟件進行Meta 分析，各文獻間的統計學異質性檢驗采用I2檢驗，當P≥0.1和I2≤50%為無統計學異質性，應用固定模糊效應模型；如果P＜0.1 和I2＞50%為各研究具有統計學異質性。應用Meta 分析隨機效應模型對妊娠期糖尿病患者療效進行評估，若資料為連續性變量，用SMD 表示；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果與文獻質量評價

首次檢索出647 篇文獻，其中中文468 篇；英文179 篇，去除重復文獻后得235 篇，通過閱讀摘要選出48 篇，通過閱讀全文選出15 篇符合標準的文獻，其中中文文獻8 篇，英文文獻7 篇，共1 039 例受試對象，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 基本特征

所有研究的對照組采用常規治療，研究組的治療方法為精蛋白重組混合注射液治療聯合常規治療。納入文獻的基本特征以及Jadad 評分結果，見表1。

表1 兩組受試對象批判性思維能力比較

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 FPG 森林圖 共有15 篇[1-15]文獻比較治療前后FPG 的變化，各項研究間均有統計學異質性（I2=85%，P＜0.01），應用隨機效應模型，Meta 分析結果顯示，研究組FPG 低于對照組（P＜0.05）[SMD=0.45,95%CI(0.35，0.54)，P＜0.01]，見圖2。

圖2 使用魚精蛋白重組人胰島素治療的妊娠糖尿病患者的森林圖和FPG 水平

2.3.2 2 hPG森林圖 共有15 篇[1-15]文獻比較治療前后2 hPG 的變化，各項研究間均有統計學異質性（I2=85%，P＜0.01），應用隨機效應模型，Meta 分析結果顯示，研究組2 hPG 低于對照組（P＜0.05）[MD=0.48，95%CI(0.37，0.59)，P＜0.01]，見圖3。

圖3 魚精蛋白重組人胰島素治療妊娠糖尿病患者的森林圖和2 hPG 水平

2.3.3 HbAlc 森林圖 共有6 篇文獻[5-10]比較治療前后HbAlc 的變化，各項研究間均有統計學異質性（I2=67%，P＜0.01），應用隨機效應模型，Meta 分析結果顯示，研究組HbAlc 低于對照組（P＜0.05）[MD=0.66，95%CI(0.51，0.81)，P＜0.01]，見圖4。

圖4 魚精蛋白重組人胰島素治療妊娠期糖尿病患者的森林圖和HbAlc 水平比較

2.4 風險偏移分析

分別對FPG（圖5）、2 hPG（圖6）和HbAlc（圖7）進行漏斗圖繪制，圖形基本對稱，表明發表偏倚較小。

圖5 FPG 發表偏差漏斗圖

圖6 2 hPG 發表偏倚漏斗圖

圖7 HbAlc 發表偏倚漏斗圖

3 討論

隨著時代的不斷發展，妊娠期糖尿病的患病率日益上升，如果得不到及時的治療，就會引起孕婦內分泌失調、代謝異常，甚至是糖尿病、高血壓及新生兒畸形等不良妊娠結局，因此采取一種安全有效的治療方式對孕婦尤為重要。目前國內外指南均推薦以胰島素抵抗為主，精蛋白重組人胰島素能夠有效抑制葡萄糖分解，控制血糖水平，對改善孕婦不良妊娠具有重要意義。

本研究結果顯示Meta 分析可得，研究組患者的FPG、2 hPG 及HbA1c 水平均低于對照組（P＜0.05），提示精蛋白重組人胰島素能夠有效降低血糖，提高療效。分析認為精蛋白重組人胰島素作為胰島素類似物，它能夠改變藥物動力學，起效快，快速降低血糖，使血糖控制更為平穩，緩解低血糖的發生。不過本研究Meta 分析結果與其他研究一致，同樣存在療效差異化、沒有納入未發表但真實有用的文獻，具有一定偏差等不足之處。

由于本研究異質性較大，因此進行了風險偏移分析，不過風險偏移分析后依舊存在差異，根據研究間的各個因素校正發現：①孕婦本身因素校正存在差異。本研究Meta 分析所納入的大部分文獻均對孕周、年齡做了校正，但部分文獻孕婦并未進行校正；②本研究所納入部分文獻在治療前未對孕婦進行飲食引導、健康宣教、運動指導，但大部分均實施了該措施，該原因可能致使異質性的發生。

綜上所述，應用精蛋白重組人胰島素治療妊娠期糖尿病療效確切，能夠有效抑制患者血糖，并降低其發生率，是治療該疾病的理想藥物，值得臨床上推廣應用，受樣本量限制，本研究結果有待擴大化的中心試驗證實。