替雷利珠單抗聯合化療對非小細胞肺癌的療效及影響因素

葉炳南 謝石蘭

（江西省贛州市贛縣區人民醫院 贛州 341100）

近年來肺癌的發病率逐漸升高，其全球發病率及死亡率都居于惡性腫瘤首位[1]。肺具有良好的代償性，肺癌早期患者無明顯臨床癥狀，容易被忽視，肺癌患者在確診時大多處于中晚期，使治療難度增加[2]。肺癌患者中大部分為非小細胞肺癌（NSCLC），臨床主要表現為咯血、胸部脹痛等，會對患者的生活質量和生命健康造成嚴重威脅，由于大部分患者確診時已經處在疾病晚期，容易錯失最佳手術時機，常需要采用放化療進行治療[3]。紫杉醇加順鉑化療方案治療是臨床常用的化療方案，但大部分患者療效欠佳，而且長期治療不良反應發生率較高[4]。替雷利珠單抗作為一種程序性死亡分子-1（PD-1）抑制劑，能夠對PD-1 及其受體程序性死亡分子-1 配體（PD-L1）結合進行抑制，促進T 淋巴細胞激活，使患者自身免疫系統產生對腫瘤持續抵抗的作用，在惡性腫瘤疾病中具有較好的應用效果[5~6]。但目前臨床上對替雷利珠單抗聯合紫杉醇加順鉑化療方案治療NSCLC 的療效及影響因素研究還比較少，本研究通過對66 例NSCLC 患者進行回顧性分析，旨在探討其療效及影響因素?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析在贛州市贛縣區人民醫院 2019 年 3 月至 2022 年 3 月收治的 66 例NSCLC 患者臨床資料，其中男 45 例，女 21 例；年齡48~79 歲，平均年齡（57.46±4.56）歲；腫瘤分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期32 例。納入標準：符合《非小細胞肺癌診療指南：循證醫學與治療學基礎》[7]診斷標準；經影像學、肺穿刺活檢等檢查確診；預計生存期在3 個月以上；卡氏評分在70 分以上；初診且尚未接受過其他治療；臨床資料完整。排除標準：不能耐受免疫治療及化療者；不能完成整個治療過程者；造血系統、心肝腎功能異常者。本研究經贛州市贛縣區人民醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理審批號：GXQYY2019-029）。

1.2 治療方法 所有患者給予替雷利珠單抗聯合紫杉醇加順鉑化療方案治療。化療首日，將紫杉醇注射液（國藥準字 H20203702）120 mg/m2與 500 ml 0.9%氯化鈉注射液相溶，靜脈滴注，在3 h 內完成滴注，在治療前12 h 及6 h 分別服用地塞米松片（國藥準字 H35021170）7.5 mg，治療前 30~60 min 將 20 mg 鹽酸苯海拉明注射液（國藥準字H41020225）肌注，并靜脈注射200 mg 西咪替丁注射液（國藥準字H44024289）和50 mg 鹽酸雷尼替丁注射液（國藥準字H20045618）。第2~5 天化療時，將順鉑注射液（國藥準字H20040813）30 mg/m2與500 ml 0.9%氯化鈉注射液相溶實施靜脈滴注，每個化療周期為3 周。給予替雷利珠單抗注射液（國藥準字S20190045）200 mg 和200 ml 0.9%氯化鈉注射液實施緩慢靜脈滴注，每3 周用藥1 次，持續治療4 個周期。

1.3 療效評價標準 采用實體瘤療效評價標準RECIST1.1 進行評價。患者病灶完全消失，病理淋巴結段直徑降低到10 mm 以下并保持4 周及以上為完全緩解（CR）；靶病灶直徑之和降低到30%以下，并保持4 周及以上為部分緩解（PR）；靶病灶增加程度未達到疾病進展，減小程度未達到部分緩解為疾病穩定（SD）；靶病灶最小直徑之和增加20%或出現其他新病灶為疾病進展（PD）。疾病緩解率=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件，計量資料用（）描述，行t檢驗，計數資料用率描述，行χ2檢驗，影響因素采用單因素分析與多因素Logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 66 例 NSCLC 患者中，CR 2 例，PR 23 例，SD 29 例，PD 12 例，疾病緩解共 25 例，疾病緩解率為37.88%（25/66）。

2.2 NSCLC 患者臨床療效的單因素分析 兩組患者的年齡、吸煙史、腫瘤轉移及腫瘤家族史比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與非緩解組比較，緩解組女性、腺癌、腫瘤直徑＞3 cm、腫瘤分期為Ⅲ期、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0~1 分的患者占比更高（P＜0.05）。見表1。

表1 NSCLC 患者臨床療效的單因素分析[例（%）]

續表

2.2 NSCLC 患者臨床療效的多因素Logistic 回歸分析 以單因素分析中差異有統計學意義的因素作為自變量，以臨床療效作為因變量分別進行0 與1 賦值。見表2。建立多因素Logistic 回歸模型，發現性別（OR=3.864）、病理類型（OR=2.435）、腫瘤直徑（OR=3.305）、腫瘤分期 （OR=3.746）、ECOG 評分（OR=1.756）可能是影響NSCLC 患者臨床療效的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表2 變量賦值表

表3 NSCLC 患者臨床療效的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

肺癌是臨床最常見的一種惡性腫瘤，主要的肺部支氣管黏膜或腺體處發病，作為現在全球范圍內最常見的惡性腫瘤疾病，具有較高的發病率，且該病在我國惡性腫瘤死亡率中位居第一[8]。NSCLC 是所有肺癌類型中發病率最高的一類，發病率占比約為80%，包含腺癌、鱗癌、大細胞癌等類型，臨床表現癥狀為胸痛、喘鳴、咯血等，不具有傳染性，但會表現出家族聚集性。NSCLC 和小細胞肺癌（SCLC）相比，具有癌細胞生長較慢、擴散轉移時間較晚等特征，患者早期發病表現癥狀不明顯，難以及早診斷，確診時常處在中晚期不宜手術治療，常采用化療和免疫治療等延長患者生存期[9~10]。

紫杉醇加順鉑化療方案治療為臨床常用的治療方式，其中紫杉醇能夠對微管蛋白和微管蛋白二聚體的動態平衡造成破壞，使微管蛋白聚合，形成無功能、穩定的微管，避免微管解聚，讓癌細胞保持在G2期或M 期，對癌細胞有絲分裂和增殖進行抑制，避免誘導細胞凋亡，使癌細胞的增殖得到有效抑制；順鉑能夠結合癌細胞DNA，出現交叉鏈接，對DNA 功能進行破壞，使癌細胞的有絲分裂受到抑制，在治療NSCLC 中具有理想的治療效果，但是該治療方式有一定的細胞毒性，患者在治療后容易對腎功能造成損傷，出現腎毒性，還會造成神經毒性或耳毒性，產生其他不良反應[11~12]。替雷麗珠單抗屬于一種新型的PD-1 抑制劑，能夠通過Fab 段將PD-1/PD-L 的信號通路阻斷，使T 細胞的免疫抑制解除，其Fc 段不與巨噬細胞結合，可防止巨噬細胞吞噬減少，降低效應T 細胞消耗，將腫瘤細胞有效殺傷[13~14]。

本研究66 例NSCLC 患者中疾病緩解25 例，疾病緩解率為37.88%（25/66）。采用替雷利珠單抗聯合紫杉醇加順鉑化療方案治療可誘導腫瘤細胞上PD-L1 高水平表達，激活PD-1/PD-L1 信號通路，形成免疫抑制性腫瘤微環境，抑制T 細胞增殖和細胞因子生成，提高對PD-1 的親和力；腫瘤細胞可逃避機體的免疫監視和殺傷，提高部分腫瘤細胞中的PD-1，可將該信號通路阻斷，使腫瘤免疫微環境得到抑制，使T 細胞的分泌和殺傷功能恢復，促進內源性抗腫瘤效應提升，抑制腫瘤細胞的生長，從而提高臨床療效[15~16]。

多因素通過Logistic 回歸分析結果發現，影響NSCLC 患者臨床療效的獨立危險因素較多，主要包括以下幾個方面。（1）性別（OR=3.864）：女性患者體內激素可對藥物活性進行調節，而男性難以對其活性進行調節，會對臨床療效造成影響，疾病緩解率相對較低[17]。（2）病理類型（OR=2.435）：腺癌患者中的人表皮生長因子受體2（HER2）蛋白的異二聚體更加常見，因此其臨床療效更加顯著。（3）腫瘤直徑（OR=3.305）：患者病灶體積越小，結合的治療藥物濃度越高，更容易得到有效的治療[18]。（4）腫瘤分期（OR=3.746）：當腫瘤分期越晚會對治療造成影響，且患者腫瘤分期越晚，生存期縮短，生存率降低，疾病緩解率越低[19]。（5）ECOG 評分（OR=1.756）：當ECOG 評分越低時，患者的免疫功能越強，能夠將腫瘤細胞殺傷，提高治療效果，反之ECOG 評分越高，則患者機體免疫力越差，則臨床療效越差[20]。

綜上所述，NSCLC 患者采用替雷利珠單抗聯合紫杉醇加順鉑化療方案治療，可促進臨床療效提高，其中性別、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分期及ECOG評分均可能對其臨床療效造成影響，需要對此類因素尤其關注，以改善患者預后，提高臨床療效。