阿爾茨海默病患者血清炎癥因子的變化及臨床意義

喻長(zhǎng)法 葉麗君 傅攀

[摘要] 目的 探討白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）在阿爾茨海默?。ˋD）患者血清中的表達(dá)及意義，為AD的診斷和病情監(jiān)測(cè)提供依據(jù)。 方法 選取2018年1月至2019年12月在臺(tái)州市第一人民醫(yī)院住院的95例AD患者為研究對(duì)象，另選取同期該院40名健康體檢者為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)IL-6、TNF-α和IL-1β的濃度。采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，多組間比較采用F檢驗(yàn)。IL-6、TNF-α和IL-1β對(duì)AD的診斷效能采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 結(jié)果 AD組患者IL-6（117.99±23.67）ng/L、TNF-α（96.70±24.35）ng/L和IL-1β（91.08±14.66）ng/L表達(dá)水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。IL-6、TNF-α和IL-1β表達(dá)水平在重度組顯著高于中度組，中度組顯著高于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。IL-6、TNF-α和IL-1β診斷AD的曲線(xiàn)下面積（AUC）分別為0.904、0.808和0.868，均具有較高的診斷價(jià)值。 結(jié)論 IL-6、TNF-α和IL-1β在AD患者中表達(dá)升高，對(duì)AD的診斷和病情監(jiān)測(cè)具有一定的價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;白細(xì)胞介素-6;腫瘤壞死因子-α;白細(xì)胞介素-1β

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）01-0141-03

Changes and clinical significance of serum inflammatory factors in patients with Alzheimer′s disease

YU Changfa1? ?YE Lijun1? ?FU Pan2

1.Department of Clinical Laboratory， Taizhou First People′s Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318020， China; 2.Department of Neurology， Taizhou First People′s Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318020， China

[Abstract] Objective To explore the expression and significance of interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-1β （IL-1β） in the serum of patients with Alzheimer′s disease （AD）， and to provide evidence for the diagnosis and monitoring of AD. Methods Patients with AD hospitalized in Taizhou First People′s Hospital from January 2018 to December 2019 were selected as the research objects（n=95）， and healthy people undergoing physical examination in the same period were selected as the control group（n=40）. Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect the concentrations of IL-6， TNF-α and IL-1β. SPSS 22.0 software was used for statistical analysis， and F test was used for comparison among multiple groups. The diagnostic efficacy of IL-6， TNF-α and IL-1β in AD was evaluated by receiver operating characteristics （ROC） curve. Results The expression levels of IL-6 （117.99±23.67）ng/L， TNF-α （96.70±24.35） ng/L and IL-1β （91.08±14.66） ng/L in the AD group were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.001）. The expression levels of IL-6， TNF-α and IL-1β in the severe group were significantly higher than those in the moderate group， and those in the moderate group were significantly higher than those in the mild group， with statistically significant differences（P<0.001）. The area under the curve （AUC） of IL-6， TNF-α and IL-1β in the diagnosis of AD were 0.904， 0.808 and 0.868， respectively， which have higher diagnostic values. Conclusion The expression levels of IL-6， TNF-α and IL-1β increased in patients with AD， which has a certain value for the diagnosis and disease monitoring of AD.

[Key words] Alzheimer′s disease; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-α; Interleukin -1β

阿爾茨海默病（alzheimer′s disease，AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，具有進(jìn)行性記憶喪失和認(rèn)知功能的下降[1]。在全球范圍內(nèi)，在65歲之后，AD的發(fā)病率每5年翻一番，到2050年，AD患者預(yù)計(jì)將達(dá)到1.15億[2]。AD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括生活習(xí)慣、環(huán)境因素和遺傳因素。其病理特征為β-淀粉樣蛋白異常沉積、tau蛋白高度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)和大腦神經(jīng)元丟失[3-4]。隨著研究地深入，發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病機(jī)制通常伴隨著神經(jīng)炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子發(fā)揮了重要作用[5-7]。本研究旨在探討白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）在阿爾茨海默?。ˋD）患者血清中的表達(dá)及意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月在臺(tái)州市第一人民醫(yī)院就診的95例AD患者為AD組，其中男49例，女46例，年齡60～91歲，平均（72.5±14.0）歲;選取同期來(lái)院健康體檢者40例為對(duì)照組，其中男21例，女19例，年齡60～89歲，平均（72.0±13.5）歲。所有研究對(duì)象均經(jīng)家屬知情同意，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有研究對(duì)象均于清晨空腹采集靜脈血3 ml，離心10 min取上清液-20℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）表達(dá)水平。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者血清IL-6、TNF-α和IL-1β的水平變化及不同程度AD患者水平變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較用LSD檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)檢驗(yàn)各指標(biāo)對(duì)AD的診斷價(jià)值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

兩組在年齡、性別和受教育程度等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;而兩組MMSE評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表1。

2.2 IL-6、TNF-α和IL-1β在兩組中的表達(dá)水平比較

AD組患者IL-6、TNF-α和IL-1β的表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表2。

2.3 不同程度AD患者IL-6、TNF-α和IL-1β表達(dá)比較

重度組IL-6、TNF-α和IL-1β表達(dá)水平顯著高于中度組，中度組顯著高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表3。

2.4 IL-6、TNF-α和IL-1β對(duì)AD的診斷價(jià)值

IL-6對(duì)AD的診斷AUC為0.904，TNF-α對(duì)AD的診斷AUC為0.808，IL-1β對(duì)AD的診斷AUC為0.868，均具有較高的診斷價(jià)值。見(jiàn)封三圖9。

3 討論

IL-6是機(jī)體單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞反應(yīng)而生成的細(xì)胞因子，具有多種生物活性功能，包括促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)急性期蛋白的合成，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)等[8]。IL-6不僅可以通過(guò)加劇下游信號(hào)通路炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)腦組織的損害，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡或者萎縮，還可促進(jìn)β-淀粉樣蛋白的沉淀，影響到神經(jīng)元軸突或者樹(shù)突膜的完整性[9-11]。

IL-lβ在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞中表達(dá)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它可由星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元釋放，通過(guò)與特異性細(xì)胞膜受體結(jié)合來(lái)激活細(xì)胞活性。在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，IL-lβ激活NF-kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，上調(diào)細(xì)胞因子，溶酶體損傷等共同參與神經(jīng)元的病變中，與AD發(fā)病的其他機(jī)制共同作用而引發(fā)多種病變，進(jìn)而導(dǎo)致炎性損傷和神經(jīng)元凋亡[12]。Aβ的異常沉積激活膠質(zhì)細(xì)胞，尤其促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，活化后釋放炎性細(xì)胞因子和其他毒性物質(zhì)，從而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用[13-14]。當(dāng)腦內(nèi)的IL-lβ升高時(shí)，可刺激膠質(zhì)細(xì)胞APP的表達(dá)并促進(jìn)APP產(chǎn)生，同時(shí)APP的合成過(guò)程可能促進(jìn)APP在老年斑塊中聚集[15]。IL-1β水平的上升，促進(jìn)炎癥反應(yīng)及局部氧化應(yīng)激障礙，導(dǎo)致神經(jīng)元間質(zhì)成分中的β-扭曲蛋白的沉積增多，神經(jīng)元纖維的凋亡事件增加，還可促進(jìn)NK細(xì)胞或者膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，加劇AD患者功能性神經(jīng)元的衰退[16]。AD患者血清中IL-lβ含量水平越高，預(yù)示著腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈，認(rèn)知損害越嚴(yán)重。IL-lβ是慢性炎癥反應(yīng)中重要的始動(dòng)因子，進(jìn)一步促進(jìn)其他炎癥介質(zhì)的合成和釋放，IL-lβ促炎性細(xì)胞因子過(guò)量表達(dá)，可加重腦組織損傷[17]。

TNF-α是一個(gè)分子量為17 kD的縮氨酸，TNF-α為小膠質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，同時(shí)加速Aβ及微管相關(guān)蛋白的病理形成過(guò)程，因而成為一種AD炎癥反應(yīng)機(jī)制的關(guān)鍵炎性因子[18]。TNF-α是一個(gè)多效性因子，可調(diào)控正常和病理狀態(tài)下腦內(nèi)多種生理機(jī)能。隨著神經(jīng)免疫學(xué)的研究不斷深入，免疫因子引起的慢性炎癥反應(yīng)在AD的發(fā)病過(guò)程中的重要作用已受到重視，TNF-α在免疫應(yīng)答的早期階段啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)補(bǔ)體、氧自由基、一氧化氮、Aβ等大量合成，作用于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，影響神經(jīng)的生長(zhǎng)和可塑性[19]。有研究報(bào)道[20-22]，TNF-α水平升高對(duì)人皮質(zhì)神經(jīng)元和類(lèi)神經(jīng)細(xì)胞具有毒性作用，過(guò)度表達(dá)TNF-α可發(fā)生嚴(yán)重的炎癥、腦病和神經(jīng)退行性病變，死亡率很高，毒性作用表現(xiàn)為T(mén)NF-α通過(guò)受體引起神經(jīng)元凋亡。

本研究表明，AD組患者IL-6、TNF-α和IL-1β表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。IL-6、TNF-α和IL-1β表達(dá)水平在重度組顯著高于中度組，中度組顯著高于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。IL-6、TNF-α和IL-1β診斷AD的曲線(xiàn)下面積（AUC）分別為0.904、0.808和0.868，均具有較高的診斷價(jià)值。

綜上所述，IL-6、TNF-α和IL-1β在AD患者中表達(dá)升高，對(duì)AD的診斷和病情監(jiān)測(cè)具有一定的實(shí)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Baldeiras I，Santana I，Leitao MJ，et al. Addition of the Aβ42/40 ratio to the cerebrospinal fluid biomarker profile increases the predictivevalue for underlying Alzheimer's disease dementia in mild cognitive impairment[J]. Alzhei-mers Res Ther，2018，10（1）：33-42.

[2] Binlu Sun，Weiwei Li，Chi Zhu，et al. Clinical research on Alzheimer′s disease：Progress and perspectives[J].Neurosci，2018，34（6）：1111-1118.

[3] Gray SC，Kinghorn KJ，Woodling NS. Shifting equilibriums in Alzheimer′s disease：The complex roles of microglia in neuroinflammation，neuronal survival and neurogenesis[J].Neural Regen Res，2020，15（7）：1208-1219.

[4] Jose Luis Molinuevo，Scott Ayton，Richard Batrla，et al.Current state of Alzheimer′s fluid biomarkers[J].Acta Neuropathologica，2018，136（2）：821-853.

[5] 劉曉雯.阿爾茨海默病患者血清 Hcy、IL-6、VEGF、SOD水平與認(rèn)知功能、生活質(zhì)量的相關(guān)性研究[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2018，16（8）：34-36.

[6] 丁彬彬，鄧飛飛，徐堅(jiān)，等.阿爾茨海默病患者血清炎性因子與血凝指標(biāo)的變化[J]. 疑難病雜志，2017，16（1）： 32-35.

[7] Dongpi Wang，Xiaoqin Zhang，Mingkai Wang，et al. Early activation of astrocytes does not affect amyloid plaque load in an animal model of Alzheimer′s disease[J]. Neurosci，2018，34（6）：912-920.

[8] 劉玲，羅高權(quán)，劉琦.老年癡呆患者代謝指標(biāo)及炎癥因子的水平及意義[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（23）：5858-5860.

[9] 劉軍莉，左小芹，許慧寧，等.阿爾茨海默病患者血清炎癥因子水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析[J]. 國(guó)際精神病學(xué)雜志，2018，45（3）： 422-425.

[10] 黃東明，胡才友，覃少東，等.阿爾茨海默病患者Ghrelin和炎癥因子水平及其相關(guān)性[J].廣西醫(yī)學(xué)，2018，40（11）：1172-1174.

[11] 丁非凡，王朝燕.AD患者血清中炎癥因子 IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ 水平變化情況及意義分析[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，16（4）：57-59.

[12] Dansokho C，Heneka M. Neuroinflammatory responses in Alzheimer's disease[J]. J Neural Transm，2018，125（5）：771-779.

[13] 吳瓊，閆榮.阿爾茨海默病病人瘦素、空腹血糖、胰島素及炎性因子水平分析[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2018，32（6）：527-530.

[14] 黎敏，葉麗君，喻長(zhǎng)法，等.P-tau-181、IL-1β和AD7c-NTP在阿爾茨海默病患者中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，17（11）：116-119.

[15] 謝文婷，譚子虎，陳延，等.加減薯蕷丸對(duì)輕、中度阿爾茨海默病的臨床療效及外周血 IL-1β、NF-κB、miR-146a 表達(dá)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，39（6）：668-674.

[16] Su C，Zhao KR，Xia HP. Peripheralin flammatory biomarkers in Alzheimer′s disease and mild cognitive impairment：A system aticreview and meta-analysis[J]. Psychogeriatrics，2019，19（4）：300-309.

[17] 張曉明，王運(yùn)良，陳月蛾，等.電針對(duì)阿爾茨海默病血清中IL-1β IFN-γ S100B水平的影響[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2019，22（20）：2223-2228.

[18] 隗永健，郇玲，陳大龍，等.β淀粉樣蛋白 1-40、血脂及炎癥因子在阿爾茨海默病中的臨床意義[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2019，31（6）：1-3.

[19] 馬麗，武海燕，張力，等.老年阿爾茨海默病患者的尿甲醛和血清炎癥因子水平及其臨床意義[J].廣西醫(yī)學(xué)，2017，39（5）： 633-635.

[20] 伏彩霞，尚天明，馬寶山.阿爾茨海默病患者炎癥因子、氧化應(yīng)激與胰島素抵抗的相關(guān)性分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2019，16（7）：939-942.

[21] 張珊珊，季一飛，蒲超，等.有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合葉酸治療對(duì)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及血清細(xì)胞因子、Hcy的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，17（8）：84-87.

[22] 王靜，杜紅興.血管性癡呆和阿爾茨海默病血清炎癥因子、臨床生化指標(biāo)的變化[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2020，17（9）：40-44.

（收稿日期：2021-01-11）