近視相關視網膜格子樣變性研究進展

馮嬌嬌，宋繼科，，畢宏生

0引言

視網膜格子樣變性(lattice degeneration of the retina，LD)曾被稱為囊樣變性(Vogt A，1930年)、格子狀變性(Schepens CL，1952年)、特殊型脈絡膜視網膜病變(Michaelson IC，1956年)、硬化區(Pau H，1959年)、赤道變性(Meyer-Schwickerath G，1961年)及視網膜侵蝕(Foos RY，1967年)[1]等。1930年，Vogt A發表了第一份關于LD詳細而準確的臨床表現圖[1]，并提供了迄今為止最完整的臨床表現早期描述。此后，Straatsma BR(1974年)[2]、Byer NE(1979年)[1]、Foos RY(1984年)[3]等也對LD進行了進一步的研究與描述。目前認為，LD是一種伴有視網膜萎縮性病變和眼底赤道區玻璃體液化的周邊部視網膜玻璃體變性[4]。LD的典型組織病理學變化主要表現為視網膜變薄、玻璃體液化、變性區邊緣玻璃體黏連、血管呈格子狀分支白線、視網膜色素異常和神經膠質細胞增生。病灶多位于赤道與鋸齒緣之間，與鋸齒緣平行呈橢圓形、帶狀或圓形，長度大于寬度[2]。但上述LD的組織學形態大多是在解剖學基礎上利用生物顯微鏡、組織病理學檢查和電子顯微鏡在尸檢眼中觀察到的，這些方式可能不能準確描述活體人眼周邊玻璃體和視網膜之間的結構關系。2018年，Tsai等[5]應用光譜域光學相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)發現近視LD患者視網膜變薄是最常見的表現，其次是玻璃體視網膜牽引、視網膜劈裂、玻璃體膜沉積物和視網膜裂孔伴視網膜下液。2019年，Chu等[6]發現LD表現為玻璃體液化腔隙和視網膜萎縮，有或沒有萎縮性視網膜裂孔，并伴有視網膜內色素遷移和視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)不規則。

LD的發生可能是遺傳和環境共同作用的結果[1，7-10]。研究表明，近視眼軸增長是LD發生的重要風險因素之一[11-15]。目前，近視已成為全球性的公共衛生問題，據2019年世界衛生組織報告全球近視人數約為21.66億[14]，而我國近視患病率呈現高發性、低齡化、重度化趨勢[15]，根據國家衛生健康委員會報告，2020年我國兒童青少年總體近視率為52.7%。流行病學調查顯示隨著近視患病率的不斷增高，LD的患病率在近視人群中呈現明顯增高趨勢[12，16-17]。近年來國內外對LD的研究相對較少，鑒于其隨著近視的高發越來越多地出現在公眾面前,本文擬對LD的流行病學、發病機制及其相關影響因素和防治等進行系統綜述，以期為LD的進一步研究及治療提供思路。

1流行病學研究

流行病學調查顯示，LD在近視尤其是高度近視人群中患病率較高，提示LD與近視具有相關性[12，16-18]。然而由于調查人群、檢查方法和納入標準不同，各地報道的LD患病率各有不同[2，19]。一般人群中檢查發現LD發生率為5%～10%[1-2，20-21]。1966年，Everett[20]隨機選取了眼庫中400只成對的眼球，用顯微鏡觀察記錄周邊視網膜變性類型，結果發現LD的檢出率為5.75%(23/400)。1974年，Straatsma等[2]研究了800例尸檢病例，采用立體顯微鏡檢查發現10.7%(86/800)的病例出現LD。1974年，Byer[19]回顧研究1700例就診患者發現有8%(137/1700)的患者發現LD。2001年，Semes等[21]對600例就診于當地初級保健診所的患者進行散瞳眼底檢查，發現有5.2%(31/600)患者有LD。

相對于一般人群，在近視尤其是高度近視人群中的研究發現LD發生率處于較高水平[16-17，22]。2005年，Lam等[16]采用雙目間接檢眼鏡加鞏膜壓陷法檢查了213例18～73歲成年高度近視患者，其中LD檢出率為12.2%(26/213)。2010年，Bansal等[17]對30例54眼年齡≤10歲的高度近視兒童的病歷資料進行回顧性分析，使用雙目間接檢眼鏡加鞏膜壓陷法進行周邊視網膜檢查發現20.4%(11/54)的患眼存在LD。2013年，霍銀平等[23]使用Goldmann三面鏡對178例近視大學生進行散瞳周邊視網膜變性篩查，結果發現8.98%(30/334)的患眼出現LD。2022年，Nguyen等[22]對88例12～47歲高度近視患者進行散瞳眼底檢查發現16.1%(27/168)的患眼出現LD。LD在高度近視兒童中的高發病率提示對于此類患者應密切關注其周邊視網膜改變。

既往對LD的檢查方式多采用間接檢眼鏡加鞏膜壓陷法、傳統眼底照相，不僅檢查時間長，還需散瞳，限制了大樣本的群體篩查[6]。近年來，隨著廣域眼底成像技術[24-25]的發展，快速檢查周邊視網膜成為可能[26]。建立多中心、大樣本、長周期的隊列研究，可以進一步明確LD與近視的關系及其自身發展的自然病程與轉歸，為今后制定臨床診療規范提供依據。

2發病機制研究

目前，LD的病理生理機制并不十分明確，可能是遺傳和環境因素共同參與的結果。玻璃體的機械性牽拉被認為是主要致病機制，但仍有待進一步證實。目前相關研究多停留在解剖層面，對其潛在的分子機制及玻璃體與視網膜之間聯系的機制研究仍較少。

2.1玻璃體機械性牽拉機制目前，玻璃體機械性牽拉被認為是LD的主要致病機制。1976年，Tolentino等[27]提出LD主要是一種玻璃體疾病的理論，視網膜損傷是被局部玻璃體牽引產生的。2011年，Manjunath等[28]利用SD-OCT定性描述了LD在視網膜和玻璃體上的4種特征性改變，即局灶性視網膜變薄、玻璃體膜形成、前/后U型玻璃體牽拉、視網膜裂孔。這一發現在很大程度上證明了玻璃體視網膜牽拉的存在。2020年，Mizuno等[29]收集了2例行視網膜脫離手術患者的LD視網膜標本進行免疫組織學研究發現，LD視網膜表面出現玻璃體-視網膜黏連，分析其原因可能是RPE細胞遷移、增殖和分化，遷移中的RPE細胞可能會產生未成熟的膠原蛋白進入玻璃體[30]，這種膠原蛋白在沒有交聯的情況下呈線性延伸[31]，從而產生玻璃體與視網膜之間的連接。既往也有研究證實膠原蛋白在玻璃體-視網膜黏連中有潛在作用[32]。這種黏連可能導致產生玻璃體機械性牽拉，一旦發生玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment，PVD)致使視網膜出現裂孔，LD最終可能進展為視網膜脫離[33]。上述研究為牽拉因素指明了具體的細胞學機制，但該研究的樣本量有限，需要進行更多的實驗在分子生物學等方面進一步探討這一機制的合理性。

2.2視網膜缺血機制視網膜缺血理論認為LD的一系列組織病理學變化均源于視網膜血供障礙[2，8]。1972年，Sato[8]根據熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)檢查結果提出LD的主要病因是視網膜循環障礙。1974年，Straatsma等[2]使用胰蛋白酶消化與電子顯微鏡研究也提出病因是原發于視網膜血管。上述研究認為首先是視網膜血管結構異常，引起供血不足，影響視網膜內層，最終造成組織病理學變化。然而Tolentino等[27]根據FFA資料提出視網膜血管閉塞導致灌注不良或缺乏灌注出現在晚期LD，早期或輕度LD并沒有此發現。隨著血流量評估的現代診斷技術的發展，2018年，Milani等[34]應用光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)研究發現近視眼視網膜淺表血管密度顯著降低。2022年，Zhao等[35]利用彩色多普勒超聲和自適應光學視網膜照相機分析發現近視眼視網膜中央動脈分支中存在潛在的小動脈重塑。上述研究表明，近視患者的確存在視網膜血供障礙，推測近視患者發生LD與視網膜血管系統血供不足有密切關系。

2.3遺傳與基因突變Murakami等[7]通過家系遺傳研究認為LD可能是多基因遺傳疾病，該研究發現具有LD的一級親屬患病率約為普通人群的3倍(22.9%)，根據公認的遺傳模型推測多基因或多因素遺傳模式最有可能導致LD。全基因組關聯研究(GWAS)發現，COL4A4、COL2A1基因變異可能參與LD的發生發展[36-37]。2012年，Meguro等[36]使用覆蓋整個人類基因組的23 465個微衛星標記GWAS的方法對574例無血緣關系的LD患者與608例無血緣關系的健康對照者進行研究，結果表明，COL4A4基因變異可能會導致視網膜變薄從而促進LD的發展。2019年，Okazaki等[37]使用單核苷酸多態性(SNPs)GWAS的方法對634例無血緣關系的LD患者與1694例無血緣關系的健康對照者進行研究，發現LD患者的玻璃體視網膜異常可能是由于與rs1793954 C等位基因相關的COL2A1表達改變引起的。但相關研究仍然較少，且該研究僅局限在日本人群中，隨著基因組學研究及基因芯片技術的發展，需要與其他種族進行進一步遺傳關聯研究，以驗證該結論。

3影響因素

3.1屈光度與眼軸因素既往研究表明，當等效球鏡度大于-6.00D，眼軸長度大于26mm時LD的患病率明顯增高，這可能提示近視是LD的重要危險因素[9，12-13，38]。2007年，霍銀平[39]在對178例334眼近視大學生進行周邊視網膜篩查時發現LD在低、中、高度近視組中的檢出率分別為5.30%(7/132)、11.45%(15/131)、11.27%(8/71)。2008年，Lai等[10]隨機選取香港某社區高度近視人群337眼研究發現，13.6%(46/337)出現LD。2018年，Chen等[9]觀察887例高度近視亞洲男性不同類型周邊視網膜改變的研究發現，其中LD在正視組中的檢出率為5.8%(9/156)，但在高度近視組檢出率為16.9%(100/593)。此外，當眼軸達到一定長度時，LD的患病率將明顯增高。Karlin等[11]于1976年回顧性研究診所患者1 437眼，發現當眼軸長度大于26.5mm時LD的患病率為11%(158/1437)。1980年，Ogino等[13]研究發現軸向長度為26mm的眼睛LD患病率最高(15.1%)，軸向長度為31mm的眼睛LD患病率最低(6.8%)。Celorio等[12]于1991年觀察218例高度近視患者發現，LD最常發生在眼軸長度為26.00～26.90mm(-6.00～-8.70D)的近視患者中，而在更長眼軸患者中其患病率和眼軸長度卻呈反比。這一發現與Ogino等[13]研究結果非常一致。Chen等[9]分析發現眼軸長度每增加1mm，發生LD的風險增加28%。上述研究結果多是在周邊視網膜相關研究中發現，未來可設計一項以LD為獨立疾病的流行病學研究以進一步明確LD患病率與近視程度的相關性。

3.2種族因素LD在普通人群中很常見，據報道，高加索人和亞洲人患病率為6%～10.7%[1-2]，非洲人患病率為1.8%。不同種族人群中，LD的患病率有所差異，非洲人中LD患病率較低的原因可能是由于近視患病率較低[40]，故認為種族不同并不是導致LD發生率有差異的原因之一。

3.3性別與年齡因素以往研究表明，LD的發生率并沒有明顯的性別差異[2]。霍銀平[39]于2007年研究了178例334眼大學生的周邊視網膜，其中女性受試者LD檢出率為10.11%，男性受試者為7.53%。然而，LD在不同年齡階段的發生率卻有明顯差異[1-2]。1991年，Celorio等[12]研究納入10～72歲高度近視患者436眼，20歲或以下的患者中20.5%(16/78)發生LD；以21～40歲青壯年最多見，LD發病率為31.9%(51/160)；41～60歲患者中20.8%(27/130)發生LD；60歲以上者最少，LD發病率為16.2%(11/68)。0～10歲兒童中LD發病率較低，提示年齡與LD的發生之間可能存在時間關系。Chen等[9]推測，由于眼軸長度隨著年齡的增長而持續增長，外周改變可能會變得更加普遍，因此LD在青壯年中多見。老年人中檢出率較低的原因可能是由于晶狀體混濁和周邊色素眼底改變使得更難檢測到LD。

3.4后鞏膜葡萄腫因素研究表明，后鞏膜葡萄腫的存在與否可能是影響LD發生率的重要因素之一[41]。1998年，Yura[41]對542例高度近視患者進行A超和眼底檢查發現，不同眼軸長度的患者中，無后鞏膜葡萄腫(全眼伸長)的患者比有后鞏膜葡萄腫(僅后極部伸長)的患者LD發生率更高，推測高度近視眼軸向拉長的類型影響LD的發生率。Ogino等[13]認為高度近視有兩種類型的眼睛，即主要引起周邊視網膜變性的眼睛和主要導致后極部變性和伸長的眼睛，如果在相同的眼軸長度下比較兩種類型眼球周圍的力學效應，無后鞏膜葡萄腫的眼睛周邊可能比有后鞏膜葡萄腫的眼睛周邊伸展更大。上述研究表明，赤道擴張或整體擴張導致周邊視網膜生物力學作用減弱，可能與LD的發生發展有關。因此，對于高度近視患者是否需要前瞻性地觀察其眼軸伸長的類型值得進一步探討。此外，高度近視眼的兩種軸向拉長類型可能解釋了高度近視眼LD患病率并不隨眼軸的增加而增加的事實，也可能解釋了高度近視眼LD患病率之間的差異。

3.5其他影響因素2016年，Gupta等[42]對60眼原發性先天性青光眼(PCG)患者進行周邊視網膜變性篩查，發現LD患病率為12%(7/60)。因此對于PCG患者，尤其是眼軸長度大于26mm的患者，建議進行周邊視網膜常規篩查。2018年，Oztas等[43]對60例中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSCR)患者和60例年齡和性別匹配的健康對照者進行周邊視網膜檢查，發現CSCR患者患LD的風險是健康對照者的4.5倍，因此，建議定期對CSCR患者進行周邊視網膜評估。此外，LD還見于多種遺傳性結締組織疾病，如Stickler綜合征[44]、Marfan綜合征[45]和Wagner綜合征[42]等。

4防治方法

2019年，美國眼科學會發布的《玻璃體后脫離、視網膜裂孔和格子樣變性眼科臨床實踐指南》指出視網膜光凝術是治療LD的首選方法[4-5]。指南指出，一般情況下，無癥狀的LD即使有裂孔通常不需要治療；當PVD導致馬蹄形裂孔時需要治療；但對側眼有視網膜脫離(retinal detachment，RD)、萎縮性裂孔或LD的患眼，治療時機還未達成共識。指南推薦的隨訪方案指出，無癥狀、無/有孔的LD患者，每年隨訪1次；對側眼有RD、有萎縮孔、LD或無癥狀的馬蹄形撕裂的LD患者，每6～12mo隨訪1次。但對于其他情況的LD是否需要預防性治療、治療后是否會出現視網膜增殖及是否會復發等一系列問題，現在仍不甚明確[46]。截止目前，尚無關于LD預防和治療的前瞻性隨機研究，也沒有研究根據家族史、屈光狀態、PVD存在與否或對側眼視網膜脫離病史來區分病例的研究。因此，LD是否應該采取相應的預防性治療措施以及遠期臨床價值，尚待進一步探討。

5總結與展望

近年來，隨著廣域眼底成像技術的發展，快速檢查周邊視網膜成為可能。通常LD患者視力相當長一段時間內保持穩定，可以定期使用超廣角掃描激光檢眼鏡(ultra-wide field scanning laser ophthalmoscope, UWF-SLO)[47-48]聯合掃頻源光學相干斷層成像(swept-source optical coherence tomography，SS-OCT)[49]檢查觀察其變化，長期隨訪監測病情。此外，UWF-SLO不僅可以使視網膜輪廓可視化，還有助于觀察玻璃體-視網膜界面[50-51]。既往的流行病學研究幾乎均采用間接檢眼鏡加鞏膜壓陷法檢查周邊視網膜，也可以利用快速的UWF-SLO開展以LD作為獨立疾病的流行病學研究，以進一步明確LD與近視眼軸增長的相關關系。基于超廣角眼底成像技術及人工智能(artificial intelligence，AI)技術的發展，有望通過AI影像識別技術進行LD篩查，并將其納入近視的常規檢查項目。LD的發病機制尚不明確，目前并未見到LD相關動物實驗模型的報道，未來需要建立相應的動物模型對其發病機制、自然病程及治療進行進一步研究，為LD的預防和治療提供新思路。