新型冠狀病毒肺炎的眼部表現

劉 涵，陳會振

0引言

2019-12，湖北省武漢市報告了以呼吸道癥狀為主的首批病例，后證實該疾病為具有高度傳染性的新型冠狀病毒(novel coronavirus，SARS-CoV-2，新冠病毒)導致的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19，新冠肺炎)。此后，新冠病毒在短時間內迅速在全世界范圍內傳播，這是自1918年流感大流行以來最嚴重的一次全球公共衛生危機。新冠肺炎患者不僅僅只有呼吸道癥狀，有的患者還會出現眼部相關病變，故認識新冠肺炎的眼部的表現，對于疫情控制和醫護人員的自我防護具有非常重要的意義。

1背景

2003年，在多倫多由重癥急性呼吸綜合征病毒(SARS-CoV，SARS病毒)引起的疫情中，醫護人員即使穿戴防護服、手套、口罩和護目鏡，也遵守醫院感染防護流程，SARS病毒還是在醫院傳播，尤其是護理人員更容易被感染，可能是因為護理患者過程中未一直配戴護目鏡，所以有學者認為缺乏眼部保護是醫護人員感染SARS病毒的主要危險因素之一[1]。SARS病毒疫情期間，研究發現在新加坡SARS病毒感染患者的淚液樣本中可檢測到SARS病毒[2]，這是首次從淚液中檢測到SARS病毒，這一發現對當時的疫情控制具有重要意義。在疾病早期檢測和分離病毒可能是未來重要的診斷手段，因為淚液標本取樣既簡單重復性又好。2004年，研究報道1例7月齡幼兒感染一種新型人冠狀病毒NL63(HCoV-NL63)后發生毛細支氣管炎和結膜炎[3]。Vabret等[4]在28例確診HCoV-NL63感染的兒童中發現17%的患兒存在結膜炎。同時，有研究發現冠狀病毒種屬本身還可在其他動物身上引起嚴重的眼部疾病，包括前葡萄膜炎、視網膜炎、血管炎和視神經炎[5]。

目前研究表明，SARS-CoV-2與SARS-CoV基因組有79.5%的相似性，在用于病毒鑒別的7個保守域SARS-CoV-2與SARS-CoV的氨基酸相似性高達94.6%，兩種病毒氨基酸相似性極高，且均以血管緊張素轉換酶2(angiotensin-converting enzyme-2，ACE2)為受體，提示兩者屬于同一種屬，具有高度親緣性[6-7]。既往研究表明，SARS病毒感染者淚液樣本中可檢測到SARS病毒，那么新冠肺炎患者淚液中也可能會存在病毒。因此，新冠肺炎患者的眼部表現應引起醫務工作者尤其是眼科一線工作者重視，這可能是新冠肺炎患者的最初癥狀，且已有以結膜炎為首發表現的新冠肺炎病例報道[8]。Lu等[9]提出新冠病毒可能通過結膜引起感染，但當時尚缺乏其通過眼表黏膜組織感染的臨床確診病例和實驗室證據。新冠病毒疫情初期，已有學者從眼部分泌物中分離出新冠病毒[10]。后陸續出現新冠肺炎患者中葡萄膜炎、視網膜血管和神經眼科疾病的報道，提示接觸新冠肺炎患者的眼部黏膜組織也可能是該病毒的一種傳播途徑[11]。現已有多項研究結果表明新冠病毒可通過結膜接觸傳播[12-14]。

2流行病學

關于新冠病毒感染后出現眼部癥狀的發生率不同報道各不相同，有學者認為新冠病毒感染后眼部表現與疾病的嚴重程度呈正相關[15]。早期研究認為新冠肺炎患者眼部表現很少。2019-12/2020-01，中國30個省份552家醫院的1099例患者中僅9例(0.8%)出現結膜充血[16]，2020-01-26/02-09在浙江大學附屬第一醫院診斷的21例普通型和9例重癥新冠肺炎患者，僅有1例患者出現病毒性結膜炎，采集該患者淚液和結膜分泌物樣本，經逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測新冠病毒，結果均呈陽性[17]，另有研究發現2742例患者中僅20例(0.72%)出現眼部表現[18]。另有研究指出，38例新冠病毒感染患者中有12例出現眼部癥狀，其中結膜充血3例，結膜水腫7例，流淚7例，眼部分泌物增多7例，在有眼部癥狀的患者中，2例(16.7%)通過結膜拭子和鼻咽拭子采樣進行RT-PCR檢測發現新冠病毒感染陽性，且與無眼部異常的患者相比，有眼部癥狀的患者白細胞和中性粒細胞計數更高，降鈣素原、C反應蛋白和乳酸脫氫酶水平更高，并認為新冠病毒可能通過眼部黏膜傳播[19]。一項Meta分析顯示，7300例新冠肺炎患者中所有眼部表現的發生率為11.03%，其中最常見的眼部表現是結膜炎(88.8%)，其他包括干眼或異物感(16%)、眼紅(13.3%)、流淚(12.8%)和眼癢(12.6%)等[20]。

3病理生理

研究報道，冠狀病毒通過跨膜刺突蛋白(spike protein，S蛋白)感染宿主細胞，而S蛋白又以ACE2為受體感染人內皮細胞[21]，因此存在ACE2受體的組織容易受到冠狀病毒的感染。ACE2廣泛表達于肺、血管、心臟、腎臟和小腸等多種組織器官的內皮細胞，在肝臟、鼻也有少量表達[22-23]，故感染冠狀病毒后肺、血管、心臟、腎臟、小腸、肝臟、鼻等器官容易受到損害。

在既往多項眼部標本的研究報告中，行免疫組織化學分析發現結膜、角膜和角膜緣也存在ACE2受體，尤其是在淺層結膜和角膜上皮表面更明顯，手術標本也顯示ACE2在結膜淺層上皮中顯著表達，屈光手術獲得的人角膜上皮組織中也可檢測到ACE2[24]，視網膜[25]、鼻淚管和淚小管上皮[26]、房水[27]中也發現了ACE2受體。由于結膜和上呼吸道的黏膜通過鼻淚管連接，且均有ACE2受體，所以新冠病毒通過呼吸道黏膜感染宿主的同時也可能通過結膜感染宿主，導致結膜、角膜、視網膜及鼻淚管中出現新冠病毒，這可能是新冠肺炎患者出現眼部感染的發病機制，這也預示著接觸帶有病毒的眼部黏膜也可能成為新冠病毒的傳播途徑之一[28]。因此，有學者認為造成眼部感染的途徑可能包括：(1)結膜直接接觸感染氣溶膠；(2)上呼吸道感染通過鼻淚管遷移；(3)淚腺的血性感染[5]。

此外，另有研究報道了1例65歲女性新冠肺炎患者經過治療后，連續5d鼻咽拭子檢查未發現新冠病毒，但采集的眼拭子樣本中仍然能夠檢測到新冠病毒的RNA，表明結膜中存在病毒持續復制，眼部可能是潛在的感染源[29]。結膜、角膜、淚腺和淚液引流系統組成的眼黏膜免疫系統將淚液輸送到鼻腔，含有病毒的淚液通過鼻腔進入呼吸系統并引起呼吸系統感染，因此，眼部也可能是病毒的入口[30]。總之，眼部許多組織均存在ACE2，且與鼻咽、肺部相連通，這可能是患者感染新冠病毒后出現眼部表現的基礎。

4臨床表現

4.1角膜結膜表現新冠肺炎眼部表現最常見的是急性結膜炎，包括眼紅、眼表刺激、眼睛酸痛、異物感、流淚、黏液樣分泌物、眼瞼充血、水腫等，這些癥狀更常見于新冠肺炎重癥患者[18]。也有研究認為結膜不是冠狀病毒長期繁殖的區域，其損傷可能是由炎癥細胞因子(尤其是IL-6)的過度產生引起的[31]。Scalinci等[32]報道5例新冠肺炎患者經鼻咽部拭子RT-PCR檢測新冠病毒均呈陽性，但整個病程中未出現發熱、不適或呼吸道癥狀，只有急性結膜炎是其唯一的表現。Navel等[33]報道1例患者全身癥狀開始后的第19d和進入重癥監護病房后的第11d出現了嚴重的結膜出血和結膜假膜形成。Alnajjar等[34]報道了1例卡塔爾籍43歲患者，最初表現為孤立性角膜結膜炎，4d后出現呼吸道癥狀。Hutama等[35]報道了1例27歲男性患者，反復發作的右眼畏光、流淚、異物感、結膜充血，熒光染色顯示角膜病變，隨后RT-PCR檢測新冠病毒陽性。Cheema等[36]報道了1例加拿大籍29歲女性，出現右眼眼紅、畏光、水樣分泌物增多，伴鼻塞、流涕、咳嗽等輕度呼吸道癥狀，但由于患者可能服用了非處方解熱藥，始終沒有發熱，眼科檢查發現右眼結膜充血、濾泡形成，顳下方角膜有樹枝樣潰瘍及上皮下浸潤，顳上方存在角膜上皮缺損，后病情加重，角膜上皮彌漫性缺損，出現右側耳前淋巴結腫大、壓痛，結膜拭子檢查新冠病毒呈弱陽性，診斷為流行性角膜結膜炎，隨后鼻咽拭子RT-PCR檢查提示新冠病毒陽性，診斷為新冠肺炎。Guo等[37]報道了1例中國籍53歲男性患者，確診為新冠肺炎，10d后出現左眼球結膜充血水腫，伴大量水樣分泌物和少量稀薄黏稠分泌物，角膜透明無浸潤，診斷為左眼病毒性結膜炎，左眼結膜分泌物RT-PCR檢查提示新冠病毒陽性，而右眼陰性，經治療6d后緩解，但緩解5d后患者雙眼突然感到不適，伴有結膜充血和水腫，檢查發現雙眼角膜上皮熒光素染色著染，隨后被診斷為雙眼病毒性角結膜炎，且眼部疾病進展迅速，淚液和雙眼結膜分泌物中均檢測到新冠病毒。

4.2鞏膜表現鞏膜為致密的結締組織，臨床工作中感染導致的病毒性鞏膜炎較為少見，目前研究中新冠病毒感染導致鞏膜炎癥的報道相對較少。Otaif等[38]報道了1例沙特阿拉伯籍29歲男性新冠病毒感染的患者，最初出現左眼眼紅、異物感，診斷為上鞏膜炎，3d后出現頭痛、氣短、咳嗽和發熱等癥狀，RT-PCR檢測新冠病毒陽性。Méndez Mangana等[39]報道了1例美國籍31歲女性出現咳嗽和肌肉疼痛，RT-PCR檢測新冠病毒陽性，發病7d后出現眼紅、異物感、溢淚和畏光、鞏膜充血，診斷為結節性鞏膜炎。

4.3前房表現單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒和風疹病毒等感染眼部后可以導致前葡萄膜炎的發生[40]，推測新冠病毒感染眼部后也可能出現類似的表現。Mazzotta等[41]報道了1例意大利籍30歲女性新冠病毒感染患者出現急性前部非肉芽腫性葡萄膜炎，其特征是晶狀體前囊上彌漫性色素沉著和白色免疫沉淀物，以及最初的前部晶狀體混濁，瞳孔輕度縮小，伴有輕度前房閃輝，無角膜后沉著物。Bettach等[42]也報道了1例以色列籍新冠病毒感染相關的雙眼急性前葡萄膜炎患者，該患者為54歲女性，新冠病毒感染后出現雙眼眼紅、視力下降，伴有多個角膜后沉著物、前房閃輝等現象。

4.4瞳孔表現部分患者感染新冠病毒后瞳孔出現了不同表現，分析可能是由于感染新冠病毒后前房出現大量炎癥因子，也可能是由于虹膜上存在ACE2受體導致。Ortiz-Seller等[43]報道了1例西班牙籍51歲女性新冠病毒感染患者，雙側瞳孔強直，毛果蕓香堿顯示超敏反應。Kaya Tutar等[44]報道了1例土耳其籍36歲女性新冠病毒感染患者，該患者出現進行性畏光和視力下降，瞳孔檢查顯示左眼瞳孔增大，對光反射消失，近反射也受損，使用稀釋的0.1%毛果蕓香堿進行藥理學試驗，發現患眼瞳孔收縮，但健眼瞳孔無變化，表明存在膽堿能超敏反應，診斷為Holmes-Adie綜合征。Ordás等[45]報道了1例西班牙籍62歲男性新冠病毒感染患者，該患者左眼瞳孔直接對光反射消失，集合反應緩慢，同時右眼滑車神經麻痹。

4.5視網膜表現視網膜損害的機制可能是ACE2是視網膜中腎素-血管緊張素系統血管保護軸的主要轉換酶，其水平下調可能導致視網膜缺血[24]；也有學者通過動物實驗分析是與病毒感染引起的微血管病、視網膜炎[46]、視網膜變性[47]及血-視網膜屏障破壞[48]等有關。Senanayake等[25]研究發現視網膜存在較多的ACE2受體，因此新冠病毒感染后視網膜同樣會受到損害。Marinho等[49]報道了12例巴西籍有視網膜改變的新冠病毒感染患者，該部分患者的雙眼視乳頭至黃斑區神經節細胞層和內叢狀層經光學相干斷層成像掃描均顯示高反射性病變，其中4例患者散瞳檢查時發現棉絨斑和微小出血。Invernizzi等[50]報道了54例意大利新冠肺炎患者出現的視網膜病變主要有視網膜出血(9.25%)、棉絨斑(7.4%)、靜脈擴張(27.7%)、血管扭曲(12.9%)。Lecler等[51]通過核磁共振(MRI)發現法國129例新冠肺炎患者中有9例(7%)眼球后極部有1個或多個高信號結節，且所有患者均有黃斑區結節，其中8例(89%)為雙側結節，2例(22%)為黃斑區外結節，經熒光素鈉眼底血管造影發現有1例出現了視網膜分支動脈阻塞，認為視網膜血管直徑與疾病嚴重程度相關，提示這可能是監測新冠病毒感染患者炎癥反應和/或內皮損傷的重要參數。

4.6視神經和視皮層表現新冠病毒可能誘發或加重炎癥或脫髓鞘疾病，目前這些表現的發生機制尚不清楚，可能為直接入侵神經元、引起血管內皮細胞功能障礙從而導致缺血，也可能為病毒誘導的廣泛炎癥“細胞因子風暴”等[52]。有學者認為病毒感染誘導機體啟動了感染后介導的免疫反應機制，最終導致自身免疫性疾病[53]；也有學者認為新冠病毒感染導致腦血管事件的機制是：(1)病毒與ACE2受體結合引起血管內皮炎，使血管收縮引起機械性阻塞；(2)炎癥和細胞因子風暴現象，激活凝血因子；(3)微循環缺氧和停滯，激活凝血機制[54]。新冠病毒感染患者視神經損傷主要表現為亞急性視力喪失、視野缺損、相對性傳入瞳孔阻滯、眼球運動疼痛及視盤水腫和視神經增粗的影像學表現。此外，新冠病毒感染可導致廣泛的炎癥和硬腦膜靜脈竇血栓形成，使顱內壓升高，導致患者視力下降及視乳頭水腫的發生[55]。

Palao等[56]報道了1例西班牙籍29歲女性新冠病毒感染患者，右眼急性視力下降、視野缺損，右眼存在相對性傳入性瞳孔阻滯，眼底鏡檢查顯示視乳頭水腫，MRI顯示右側視神經強T1信號。Verkuli等[57]報道了1例美國籍14歲女性新冠病毒感染患者，診斷為新冠病毒感染引起的兒童多系統炎癥綜合征，表現為右眼外展神經麻痹、視乳頭水腫、盤狀出血，腰穿測得顱內壓達36cmH2O。Sawalha等[58]報道了1例美國籍44歲男性新冠病毒感染患者，感染2wk后出現雙眼急性視神經炎，抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(抗MOG)抗體陽性。另有1例26歲男性新冠病毒感染患者的報道，患者僅有干咳而沒有新型冠狀病毒肺炎的其他癥狀，先出現左眼亞急性視力下降，3d后出現右眼類似癥狀，MRI提示2條視神經增粗并T1信號均勻增強，抗MOG抗體和新冠病毒檢測陽性，被認為是新冠病毒感染引起的獨特的神經眼科表現[59]。Wilkinson等[60]報道了1例美國籍12歲女性新冠病毒感染患者出現雙眼視野同向性缺損，提示顱內視皮層損害，認為新冠病毒感染引起的嚴重的視路疾病即視皮層的急性卒中。Merkler等[61]發現在美國1916例新冠肺炎患者中，約1.6%的成人患者發生了缺血性腦卒中，與普通流感患者相比，新冠病毒感染患者腦卒中的發生率更高。

4.7眼外肌及其支配神經的表現新冠病毒感染后不僅會引起結膜、角膜及眼內組織結構的損害，還可引起眼外肌及其支配神經的損傷。Dinkin等[62]報道了1例美國籍36歲男性新冠病毒感染后出現雙眼復視，左側上瞼下垂、瞳孔散大，同時外轉受限，MRI顯示左側動眼神經T2高信號，考慮左眼動眼神經不全麻痹和展神經麻痹，患者還出現共濟失調、雙側下肢感覺障礙等癥狀，類似脫髓鞘類疾病，最終診斷為Miller-Fisher綜合征。Restivo等[63]報道了3例意大利籍新冠病毒感染患者在發熱后5～7d內出現重癥肌無力及復視癥狀，認為新冠病毒可能會破壞免疫耐受，其抗體可能與神經肌肉接頭處的乙酰膽堿受體發生交叉反應。Huber等[64]報道了1例德國籍21歲女性新冠肺炎患者，出現右眼上瞼下垂、雙眼復視的癥狀，檢查發現乙酰膽堿受體抗體增加，寡克隆帶陽性，認為新冠病毒感染會引起重癥肌無力，且患者最初會出現非特異性視覺癥狀(如眼疲勞)，進而發展成進行性復視。Belghmaidi等[65]報道了1例摩洛哥籍24歲女性新冠肺炎患者，在感染3d后出現動眼神經麻痹癥狀，左眼復視、斜視，但未累及瞳孔。Oliveira等[66]報道了1例巴西籍69歲男性新冠病毒感染后導致雙側滑車神經麻痹，患者出現復視，頭顱影像學檢查提示椎基底動脈系統血管炎及滑車神經核周圍區域的炎癥征象。另一項研究報道了6例美國籍新冠肺炎患者出現孤立的展神經麻痹癥狀，該研究認為與SARS和中東呼吸綜合征相比，新冠病毒感染患者出現中樞神經系統并發癥的發生率更高[67]。有研究報道了1例英國籍40歲男性新冠肺炎患者入院后3d出現急性腦干功能障礙，在各個運動方向均有眼球震顫，伴共濟失調，眼球運動范圍正常，MRI提示腦干腦炎、脊髓炎[68]。Ayuso等[69]報道了1例西班牙籍72歲女性新冠肺炎患者，所有注視眼位均出現眼球震顫，追隨運動受損，并存在嚴重的軀干共濟失調。Malayala等[70]報道了1例美國籍20歲女性新冠肺炎患者，出現頑固性惡心和眩暈，但該患者無眼球震顫，推測可能是新冠病毒繼發急性前庭神經炎。

4.8眼眶和淚器系統既往已有研究發現鼻淚管和淚小管上皮內存在ACE2受體[26]，因此淚器系統也可能會感染新冠病毒，并出現相應的臨床表現。Turbin等[71]報道了2例埃及籍新冠病毒感染患者不典型的眼眶急性炎癥表現，其中1例患者為12歲男性，右眼嚴重的上、下眼瞼水腫，眼瞼紅斑，3～4mm眼球突出，輕度傳入性瞳孔阻滯，眼球轉動受限，視力正常，計算機斷層掃描(CT)顯示眼眶蜂窩織炎伴同側額竇、上頜竇和前組篩竇炎，鼻竇內高密度物質；另1例患者為15歲男性，右眼上、下眼瞼嚴重水腫，眼眶周圍水腫，右眼較左眼突出3～4mm，無分泌物，輕度結膜充血，視力正常，無瞳孔相對傳入缺陷，CT檢查發現右眼眶眶周、鼻淚管區明顯強化，廣泛的眶內外脂肪浸潤和強化，無組織膿腫，右眼上靜脈有血栓性靜脈炎并向面靜脈逆行延伸。Shires等[72]報道了1例美國籍76歲男性新冠肺炎患者，左眼眼球突出，可觸及眼眶內側膿腫，CT顯示鼻竇炎、左眼眶蜂窩織炎伴眶周下緣膿腫形成，這位患者接受了手術治療，術后鼻竇和眼眶膿腫分泌物培養發現耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、星座鏈球菌、吲哚嗜胨菌，認為新冠病毒感染可增加繼發細菌感染的風險。Sen等[73]指出，沒有控制的糖尿病和使用皮質類固醇激素(如治療新冠肺炎)增加了鼻-眶毛霉病的風險，且毛霉病可在病程中或可作為后遺癥發展。據報道，新冠病毒合并鼻毛霉菌感染的患者，由于CD4+和CD8+淋巴細胞減少，肺功能受損，即使接受治療，死亡率也可達50%[74]。Werthman-Ehrenreich[75]報道了1例美國籍33歲女性新冠肺炎患者，既往有高血壓、糖尿病史，左眼上瞼下垂伴1cm眼球突出，瞳孔固定散大，伴完全性眼肌麻痹，鼻竇病原學培養提示金黃色葡萄球菌及毛霉菌陽性，診斷為眼眶間隔綜合征。Armstrong等[76]報道了1例澳大利亞籍44歲男性新冠肺炎患者左眼完全性上瞼下垂，提上瞼肌功能缺失，眼瞼腫脹、眼球輕度突出和眼周紅腫，眼眶CT和MRI檢查均顯示左眼上直肌和提上肌復合體孤立性混濁。Martínez Díaz等[77]報道了1例西班牙籍22歲男性新冠肺炎患者，右上眼瞼水腫和上瞼下垂，中度眼瞼和結膜水腫，輕度眼球突出和外展受限，伴復視，淚腺區不適和疼痛，CT掃描顯示右側淚腺和外直肌增大，伴眼瞼腫脹，診斷為右側急性淚腺炎伴眼眶炎性疾病，認為新冠病毒可以引起眶炎綜合征和部分眼肌麻痹。淚腺炎通常由病毒引起，且新冠病毒可以在患者淚腺和淚液中存在，這也是新冠病毒可能通過眼部傳播的依據之一。

4.9新冠病毒感染在兒童的眼部表現新冠病毒感染不僅會在成人中發病，而且會引起兒童眼部癥狀。一項針對216例新冠病毒感染兒童的研究發現，49例(22.7%)患兒有眼部表現，最常見的眼部表現為結膜分泌物增多27例(55.1%)，包括白色黏液分泌物9例(18.4%)、稀水狀分泌物7例(14.3%)和黃綠色膿性分泌物11例(22.4%)，其次為眼部異物感19例(38.8%)，結膜充血5例(10.2%)，其中9例為感染后首發表現。有全身癥狀的兒童更容易出現眼部癥狀，兒童新冠病毒感染后眼部癥狀輕微，最終可自行恢復或改善[78]。另一項針對美國570例新冠病毒感染后發生多系統炎癥綜合征的兒童大樣本調查顯示，最常見的癥狀是結膜充血(48.4%)[79]。Parvez等[80]報道了1例美國籍無肺部感染癥狀的10歲女性患者，存在左眼視力下降，眼眶MRI顯示左側視神經管內段和眶內段輕度增粗和T2輕度高信號，診斷為左眼視神經炎。

新冠肺炎在新生兒中的表現少有報道。一項針對15例新冠病毒檢測陽性的新生兒和嬰兒的研究發現，所被感染者均有眼部表現，最常見的是眶周水腫(100%)，其次是結膜水腫和出血性結膜炎(73%)及睫狀充血(53%)，6例(40%)出現角膜水腫，1例(6.7%)出現虹膜發紅和后黏連，3例(20%)出現眼后段表現，包括1例足月兒出現玻璃體積血，2例新生兒出現細小的視網膜棉絨斑[81]。

5結語

新冠病毒感染不僅可以引起新冠肺炎，還可能出現各種各樣的眼部表現，目前已對其有了一些初步認識。在關注新冠肺炎患者的同時，更應警惕那些只有眼部癥狀的患者是否存在新冠病毒感染，對于新冠肺炎患者也應該留意其眼部的臨床表現。希望本文能夠有助于醫護人員更加深入地了解新冠病毒感染后患者出現的各種眼部表現，減少醫務人員在抗疫過程中暴露和感染的機會，也希望新冠疫情能夠盡快得到控制。