核醫(yī)學分子影像在膠質瘤診療中的研究進展

徐 洋 王 凱 陳 嬙 艾 林

(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100070)

膠質瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)腫瘤[1]，2021年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類》(第五版)[2]根據不同的組織學特征結合某些分子參數將膠質瘤分為1～4級，其中，1～2級屬于低級別膠質瘤(low grade glioma, LGG)，3～4級屬于高級別膠質瘤(high grade glioma, HGG)[3]。總的來說，LGG預后比HGG預后更好，患者中位生存期超過12年[4]，而以膠質母細胞瘤為代表的HGG患者的中位生存期一般短于2年[3]。不僅如此，約50%～90%的成人LGG有著向HGG發(fā)展的潛力，出現進展后，患者的生存時間會明顯縮短[5]。在我國，膠質瘤在全身腫瘤中的5年病死率僅次于胰腺癌和肺癌，排在第3位。目前，對于腦膠質瘤的標準治療仍然是最大范圍安全切除腫瘤，術后根據不同的病理類型選擇不同的放射治療(以下簡稱放療)、化學藥物治療(以下簡稱化療)或靶向治療等綜合治療方法[6]。但是，接受這些治療的患者仍然面臨著腫瘤復發(fā)的風險，同時還需要忍受神經功能缺損等術后并發(fā)癥，這些都會給患者的肉體和精神帶來巨大的壓力，使其生活質量下降。隨著基因測序技術的進步，異檸檬酸脫氫酶(isocitric dehydrogenase，IDH)基因的突變狀態(tài)、1p/19q染色體缺失與否、端粒酶反轉錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)啟動子突變狀態(tài)、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)甲基化狀態(tài)等與膠質瘤預后密切相關的分子事件陸續(xù)被發(fā)現[7]，人們對膠質瘤的理解更加深入。與此同時，為了優(yōu)化患者護理、提高患者生活質量，臨床無創(chuàng)進行膠質瘤的診斷、分級、分子事件判斷、療效評估及患者預后預測等需求十分迫切。

膠質瘤患者常規(guī)會接受電子計算機斷層顯像(computed tomography，CT)和磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查[6]，這些檢查能夠比較準確地提供腫瘤的部位、大小、瘤內異質性、瘤周水腫、血-腦脊液屏障破壞程度等一般信息，卻不能或只能部分反映腫瘤的代謝情況，在某些情況下可能會讓臨床醫(yī)師對腫瘤性質產生誤判，進而造成嚴重后果。生命科學的發(fā)展尤其是近年分子生物學和醫(yī)學影像技術的快速進步為分子影像的產生和形成奠定了基礎。分子影像是在活體狀態(tài)下應用影像學方法顯示細胞和分子水平生物學過程的一種手段，其通過多種成像設備利用不同的分子探針來定性或定量檢測生物體內的生理、病理變化，客觀真實地反映活體狀態(tài)下組織分子水平的變化[8]。分子影像技術主要包括放射性核素成像、高級磁共振成像、光學成像等，對于膠質瘤的診療而言，使用更多的還是前兩種技術[9]。由于篇幅所限，本文僅對放射性核素成像在膠質瘤診療中的應用進展進行綜述。以單光子發(fā)射型計算機斷層顯像(single photon emission tomography, SPECT)和正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positron emission tomography, PET)為代表的放射性核素成像在膠質瘤的診療中應用較早，PET檢查分辨率和特異度更高，SPECT檢查也以其顯像劑更長的半衰期、低廉的價格等優(yōu)勢仍在臨床實踐中被廣泛使用[9]。隨著近年來一體化PET/MRI的投入使用，兩種技術的融合互補將會開啟膠質瘤研究的新大門。

1 核醫(yī)學分子影像在膠質瘤診療中的應用

盡管病理學檢查仍然是目前診斷膠質瘤的金標準，但受其操作的有創(chuàng)性、取材的偏差性、結果的滯后性以及病理醫(yī)師經驗等的影響，其結果可能會存在誤差，不利于臨床醫(yī)師進行醫(yī)患溝通以及讓患者建立治療信心。但核醫(yī)學分子影像卻可以宏觀地觀察膠質瘤整體情況，還可以通過不同的顯像劑直觀地反映膠質瘤內部的不同物質代謝模式，進而非侵入性地提供更加完整的信息，在一定程度上與術后病理形成互補，進一步提升膠質瘤的診療水平。

1.1 在膠質瘤診斷中的作用

腦內許多占位性病變(如腫瘤性疾病、感染性疾病、脫髓鞘疾病等)都會表現出與膠質瘤類似的影像表現，此時，僅靠傳統(tǒng)的結構成像不能準確判斷疾病的性質，給疾病的進一步診治帶來了挑戰(zhàn)。原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)的常規(guī)CT和 MRI影像學表現容易與高級別膠質瘤尤其是膠質母細胞瘤混淆，有許多基于18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET顯像的研究[10-15]顯示，其半定量參數最大標準攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)和靶區(qū)本底濃度比值(target background ratio，TBR)對它們的鑒別效果良好，當TBR的截斷值定為2時，其準確率為91.1%[10]。由于正常腦組織對氨基酸類顯像劑的攝取少、腫瘤與正常腦組織對比好，因此其在膠質瘤和非腫瘤性疾病的鑒別診斷中效果優(yōu)于18F-FDG[16]。臨床使用比較成熟的氨基酸類PET顯像劑有O-(2-[18F]-氟代乙基)-L-酪氨酸(O-(2-[18F]-fluoroethyl)-L-tyrosine,18F-FET)、[18]F -L-6-氟-3,4-二羥基苯丙氨(6-[18F]fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine,18F-FDOPA)和11C-蛋氨酸(11C-methionine，11C-MET)等，其中應用最廣泛的是18F-FET[17]，歐洲核醫(yī)學協(xié)會和歐洲神經腫瘤協(xié)會都推薦使用18F-FET來進行膠質瘤與非膠質瘤的鑒別[18-19]。其他種類的顯像劑也可用于膠質瘤與非腫瘤性疾病的鑒別，龍亞麗等[20]通過比較13N標記的氨水(13N-ammonia，13N-NH3)、11C-MET和18F-FDG 3種PET顯像劑，證實13N-NH3對膠質瘤診斷的特異度達到了驚人的100%，但其靈敏度較低。對于SPECT而言也有研究[21]報道，99 mTc和201Tl所標記的化合物被應用于膠質瘤的診斷中，一些用于腦腫瘤診斷的新型SPECT顯像劑正在被開發(fā)中[22]。

1.2 在膠質瘤分級中的應用

不同級別的膠質瘤在治療方式的選擇以及患者的預后上差異有統(tǒng)計學意義，術前及時獲得膠質瘤級別的信息無論對臨床醫(yī)師還是患者都大有裨益。核醫(yī)學PET顯像與腫瘤的級別表現出一定的相關性，是術前確定膠質瘤級別的有力備選工具之一。現有的一些研究[20,23-24]多從視覺分析或半定量參數入手來研究不同顯像劑在膠質瘤分級中的作用，復旦大學附屬華山醫(yī)院的一項研究[23]提示，11C-MET顯像半定量參數(SUVmax、SUVpeak、TBR)對術前腦膠質瘤有很好的分級判斷效能。一項研究[24]比較了13N-NH3和18F-FDG兩種顯像劑在膠質瘤分級方面的表現之后發(fā)現，13N-NH3對膠質瘤級別判斷的靈敏度明顯優(yōu)于18F-FDG ，達到了94%。部分研究者[25-29]也對其他種類的顯像劑如18F-GE-180[25]、18F-FMISO[26]、18F-FAPI-42[27]、11C-ACE[28]、68Ga-PSMA[29]等在膠質瘤分級中的應用進行了不同程度的探索，Unterrainer等[25]的研究顯示膠質瘤對18F-GE-180的攝取程度與世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)中樞神經系統(tǒng)腫瘤分級高度相關，膠質母細胞瘤對其攝取最高。隨著圖像分析技術的飛速進步，影像組學在醫(yī)學領域的應用也越來越多。Kebir等[30]的研究指出，較TBRmean和TBRmax而言，使用支持向量機(support vector machines, SVM)分類器建立的模型區(qū)分Ⅱ～Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤的能力更優(yōu)秀。來自德國的一項研究[31]也證實了使用18F-FET圖像搭建影像組學模型來區(qū)分Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤的可行性，其能夠正確區(qū)分85%的腫瘤。

1.3 在膠質瘤分子事件判斷中的應用

病理學的發(fā)展和病理檢測技術的進步使得膠質瘤的遺傳背景和發(fā)生發(fā)展機制逐漸清晰，在此過程中越來越多的分子生物學標志物被證實在膠質瘤分級、分類、治療、預后等方面有著獨特的作用。自從WHO在2017年的《中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類》[32](第四版修訂版)中首次引入分子分型以來，2021年《中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類》(第五版)[2]更加凸顯了分子標志物在膠質瘤診療中的作用。受此影響，核醫(yī)學分子影像因其獨特的成像原理而受到研究者們的大量關注。IDH基因突變被認為是膠質瘤發(fā)生的早期遺傳事件[33]，有研究[23]報道11C-MET顯像的半定量參數SUVmax預測膠質瘤IDH1基因突變的效能最佳。該團隊進一步使用另一組膠質瘤患者的18F-FET圖像通過影像組學的方法來判斷IDH1基因的突變狀態(tài)，認為此種方法的預測效能較傳統(tǒng)半定量參數更優(yōu)[34]，其曲線下面積(area under the curve, AUC)達到了0.842。MGMT啟動子甲基化狀態(tài)是評估腦膠質瘤患者對烷化劑藥物替莫唑胺敏感性的重要分子依據，也是評價腦膠質瘤患者預后情況的重要分子指標[35]，一項分析17例膠質瘤患者的18F-FDG圖像的研究[36]提示，其半定量參數SUVmax和TBR可以用來預測其MGMT啟動子的甲基化狀態(tài)。另一項研究[37]證實了影像組學分析膠質瘤18F-FDG圖像來判斷MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的可行性，其在測試組和驗證組中的AUC分別高達0.94和0.86。此外，還有一些試圖通過不同的PET顯像劑來探索1p/19q共缺失狀態(tài)、ATRX基因突變狀態(tài)等不同分子標志物的研究[25,38]也取得了良好的結果，其AUC分別為0.978和0.851。

1.4 在膠質瘤治療中的應用

膠質瘤瘤內異質性大，常規(guī)MRI增強掃描僅能反映腫瘤區(qū)域血-腦脊液屏障的破壞程度，不能提示腫瘤增殖活性最強的區(qū)域，在活檢、手術或者術后復查時容易給病變性質的確定帶來阻礙，而PET及SPECT掃描由于成像原理的優(yōu)越性，對腫瘤輪廓的確定以及瘤內不同區(qū)域性質的判斷具有常規(guī)MRI無可比擬的優(yōu)勢。18F-FET[39]、11C-MET[40-41]、11C-Cho[42]等PET顯像劑在術前評估腫瘤范圍或者選擇活檢區(qū)域時候已經達到了讓人滿意的效果，德國的Lohmann等[39]通過分析50名膠質母細胞瘤患者的18F-FET和MRI TI增強圖像發(fā)現43名患者18F-FET圖像顯示的腫瘤范圍明顯大于MRI T1增強顯示的范圍，Song等[43]學者的研究從病理上進一步證實了此結果。由于膠質瘤的切除程度以及殘留腫瘤的體積是影響患者術后復發(fā)以及總體預后的重要因素，因此術后評估殘留腫瘤體積是臨床實踐中的關鍵一環(huán)，目前歐洲核醫(yī)學協(xié)會和歐洲神經腫瘤協(xié)會都認為18F-FET PET顯像是完成該任務的比較理想的選擇[18-19]。高級別膠質瘤患者術后通常會進行放療，術后放療的重要步驟是放療靶區(qū)的勾畫，有研究[44]指出，使用11C-MET圖像勾畫放療靶區(qū)的患者其中位生存期要明顯長于僅使用常規(guī)MRI圖像勾畫的患者。術后放療所造成的放射性壞死與腫瘤復發(fā)以及假性進展的病理生理學意義完全不同，但是它們在常規(guī)MRI圖像上的表現非常相似，這給臨床帶來了十分大的困擾，目前有許多通過SPECT和PET顯像對它們進行鑒別的研究[45-49]。日本的一項研究[45]證實了201Tl SPECT顯像在鑒別膠質母細胞瘤患者腫瘤復發(fā)與放射性壞死之中的作用。另一項研究[48]通過分析26例化療結束3個月后MRI出現異常強化患者的18F-FET圖像發(fā)現,當TBR設為1.9時，區(qū)分腫瘤復發(fā)與假性進展的準確性達到了85%。

1.5 在膠質瘤患者預后預測中的應用

對患者預后的判斷既有助于臨床醫(yī)師制定治療方案，也可以增強患者的治療依從性，但由于腫瘤間以及腫瘤內的異質性、治療方式的不同以及個體情況的差異等原因，不僅不同級別膠質瘤患者的預后顯著不同，而且同一級別膠質瘤患者的預后也有著明顯的區(qū)別，這也是膠質瘤臨床診療面臨的難題之一。現有的研究已經從不同角度證實了核醫(yī)學分子影像預測膠質瘤患者預后中的可行性。希臘學者Alexiou等[50]在分析了18例膠質母細胞瘤患者的99 mTc-tetrofosmin SPECT圖像后認為該顯像劑的攝取程度可能是膠質母細胞瘤患者的獨立預后因素之一。更早的研究[51]也指出，11C-MET攝取高的患者比攝取低的患者預后更差。美國的一項研究[52]則顯示，膠質母細胞瘤術后殘留病灶的最大標準化攝取值與健康白質的最大標準化攝取值之比(SUVr)與總生存期密切相關。近年來國內的一些研究者[53-57]也指出了不同顯像劑的PET顯像在預測膠質瘤患者預后方面的優(yōu)勢。除了基于半定量參數的研究，一些使用影像組學方法的研究也層出不窮。Pyka等[31]使用紋理分析的方法分析了113例患者的18F-FET圖像，認為其與患者的無進展生存期(progression free survival, PFS)及總生存期(overall survival, OS)相關。Muzi等[58]則認為可以使用18F-硝基咪唑丙醇(18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO)顯像的影像組學特征建立模型來預測患者的OS。當然，也有使用目前臨床應用最成熟的18F-FDG顯像劑開展的研究。Li等[59]提取127例患者的18F-FDG圖像的影像組學特征再結合2個臨床特征建立了預測患者OS的綜合模型，該模型的AUC達到了0.900。

2 總結與展望

結構成像對于膠質瘤初步診斷的建立十分重要，但是核醫(yī)學分子影像能夠提供更多的生物學信息，在膠質瘤的診斷、分級、分子事件判斷、治療評估及患者預后預測等方面應用廣泛。在未來，隨著PET/CT、PET/MRI等高級核醫(yī)學顯像設備的逐漸普及、越來越多PET和SPECT顯像劑的研發(fā)應用以及多模態(tài)影像學技術的聯(lián)合使用，核醫(yī)學分子影像會在膠質瘤的診療中發(fā)揮更大作用。同時，在人工智能以及圖像分析技術的蓬勃發(fā)展下，醫(yī)工交叉將會使傳統(tǒng)的醫(yī)學影像研究迸發(fā)出新的活力，進一步助力膠質瘤的診療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明徐洋：提出思路，整理文獻，撰寫論文；王凱、陳嬙：搜集、篩選文獻；艾林：總體把關，審定論文。