糖尿病防治的重點在預防和治療并發癥

文圖/《中國醫藥導報》 主筆 潘鋒

糖尿病是危害人類健康的重大慢性非傳染性疾病之一，我國糖尿病發病率高達12%，給患者和家庭帶來巨大的醫療負擔。國際糖尿病聯盟（IDF）與世界衛生組織（WHO）將每年11 月14 日設為“世界糖尿病日”并在全球范圍內開展系列宣傳活動，以提高人們對糖尿病的警醒與覺悟，今年聯合國糖尿病日的主題是“教育保護明天”。

火箭軍特色醫學中心內分泌科李全民教授在2022 年11 月13 日舉行的“聯合國糖尿病日藍光行動主題活動”上介紹說，糖尿病慢性并發癥包括糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿病大血管病變和糖尿病神經病變等，預防糖尿病慢性并發癥的綜合措施既包括生活方式的干預，也包括降糖、降壓、降脂等綜合治療措施和定期檢測。近年來我國學者完成多項糖尿病并發癥防治臨床研究，這些成果為預防和減緩糖尿病并發癥的發生，改善患者預后，進一步提高我國糖尿病防治水平提供了新的證據和解決方案。

改進糖尿病視網膜病變手術治療方法

翁建平教授做學術報告

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的主要血管并發癥，是糖尿病患者常見的嚴重眼內并發癥，也是主要的致盲性眼病。玻璃體切割手術是晚期糖尿病視網膜病變的主要治療方法，也是眼科最復雜的手術之一。針對糖尿病視網膜病變基礎研究和臨床治療瓶頸，天津醫科大學眼科醫院院長李筱榮教授團隊開展的“糖尿病視網膜病變的應用基礎與臨床研究”，致力于不斷改進視網膜疾病治療方案和尋找新的治療靶點與方法，取得了系列成果。

一、成功研制了“免縫線硅膠角膜環”，建立了“套管針硅膠角膜環一體化”技術用于玻璃體切割術，簡化了手術步驟，提高了預后，革新了糖尿病視網膜病變手術模式。與縫線法固定金屬環比較，穩定性能一致，這一創新技術的應用不僅簡化了手術步驟，明顯縮短了玻璃體切割術的準備時間，降低了患者眼部損傷；而且在眼前后段聯合手術中實現了手術者不移開角膜環，即可進行眼前段操作，可隨時保證術中眼底的安全；可讓手術者將更多的精力投入復雜的眼底手術操作上，有助于提高玻璃體手術的治療效果。

二、建立了抗血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）藥物和微創手術在增殖性糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）中的應用模式，提出了最小量化玻璃體手術的新理念。其核心內容是為所有患者術前3 天行玻璃體腔注射康柏西普，以27G+玻璃體切割系統完成標準三通道玻璃體切割術，術中不追求徹底清除增殖機化膜，以解除牽拉為主。靈活應用27G+玻璃體切割頭來完成各種手術步驟，減少器械進出眼內次數，降低醫源性裂孔等并發癥發生，減少硅油填充率，術中完成主要區域視網膜光凝，縮短手術時間。術后隨訪結果顯示最小量化玻璃體切割術能夠最大程度恢復嚴重增殖性糖尿病視網膜病變患者視功能，縮短手術時間，減少并發癥，以最小的創傷獲取收益最大化。

三、對糖尿病視網膜病變發病機制、新型治療靶點和方法等開展了一系列應用基礎研究，探討了非諾貝特、α-MSH 等多種糖尿病視網膜病變候選藥物的治療機制，創新性地提出了VEGF 和CTGF 雙靶點干預提高兩種藥物的協同治療作用，為臨床應用提供重要理論依據，為進一步研究視網膜病變新生血管的分子機制及其潛在治療藥物提供了重要依據。上述成果對糖尿病視網膜病變治療方法和理念的革新起到了積極且重要的推動作用。其中抗VEGF 藥物和微創手術在增殖性糖尿病視網膜病變中的應用、最小量化玻璃體手術的理念在全國廣泛推廣，得到同行認可。免縫線硅膠環完全自主研發，質量通過了國家驗證并形成產業化，已在國內外多個眼科機構得到推廣應用，惠及40 萬余例患者。

探索糖尿病周圍血管神經病變治療新策略

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見并發癥之一，具有較高的致殘率，其截肢/趾風險已超過外傷，嚴重影響患者的身心健康與生活質量，給患者和家庭帶來沉重負擔。

基于“雙重卡壓”學說，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院張文川教授團隊開展了顯微神經減壓術治療DPN 十余年，在國家自然科學基金和上海市科委等多項國家級及省部級課題的資助下，開展了“糖尿病周圍神經病變的病理機制理論創新和顯微神經外科治療新策略”研究。在國際上首次將主觀評分、神經功能學檢查、神經形態學檢查聯合應用于DPN 患者術前診斷和術后隨訪，建立了系統化的術前早期診斷、病情評估體系和術后評估體系；確立了手術治療DPN 的納排標準，在國內首次規范了DPN 手術指征。建立了以周圍神經顯微減壓術為主導的綜合治療措施，臨床有效率達85%，改變了DPN 臨床治療的被動局面。將高頻神經超聲精確定位靶向神經、脛動脈去交感神經化與術中神經電生理檢測技術應用于DPN手術過程，優化了傳統Dellon 術式。

在國際上首次闡明了周圍神經顯微減壓術治療DPN 的細胞學、分子學機制。通過解除Aβ 神經纖維的卡壓，改善神經微循環、氧化應激狀態和血-神經屏障功能，從而改善周圍神經修復功能，恢復脊髓后角DYN+抑制性中間神經元的抑制作用，抑制丘腦激活，最終緩解痛性DPN 機械性痛覺超敏。

在國際上首次創立了痛性DPN 大鼠神經卡壓模型，填補了機械性卡壓引起痛性DPN 無動物模型的學術空白，為全世界痛性DPN 的研究者提供了重要支持。在國際上首次提出了脫髓鞘相關脂質代謝分子作為DPN 進展的血清標志物，對于早期通過血清學檢測的方式提示可能發生周圍神經病變的糖尿病患者、評估疾病預后具有重要意義。建立了國內領先的DPN 臨床樣本庫，為個體化臨床治療和精準醫療研究提供豐富且可持續的樣本支持。

我國糖尿病發病率高達12%，其中25%的糖尿病患者繼發下肢缺血、潰瘍形成和深部組織破壞，糖尿病血管病變是糖尿病患者致殘、致死的主要原因，也一直是臨床研究的熱點和難點。西南醫科大學吳劍波教授團隊在國家自然科學基金等資助下開展的“糖尿病肢體動脈閉塞性疾病基礎理論創新和外科治療體系的建立”研究，首先，揭示了糖尿病外周血管疾病的發病新機制，提出了促進糖尿病下肢缺血肢體循環建立的新方法，為糖尿病下肢缺血性疾病提供新的治療策略。在國內外率先發現血漿組織型纖溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）及糖基化玻連蛋白（advanced glycation end products-vitronectin，AGE-VN）是導致糖尿病缺血后血管生成障礙的主要原因。

第二、發現了可用于糖尿病早期診斷的新的標志物，提高了糖尿病的早期診斷率。在國際上首次創建了微小核糖核酸（RNA）血小板轉染的新方法，通過大數據篩查發現血小板源微小RNA-103b 是糖尿病早期靈敏性高、特異性高的診斷標志物，分別達到89.8%和73.5%，從而解決了傳統血糖聯合糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）檢查診斷早期糖尿病靈敏度差、漏診多等缺點。

三、創立了血流重建治療糖尿病下肢缺血的技術體系，解決了不同病情患者個體化治療方案難題。對于年輕患者采用序貫式血管旁路移植；對不能耐受手術創傷的患者行腔內治療；對“無臨床治療性選擇”的患者，在國內率先開展靜脈動脈化和自體干細胞移植。自主研發完成糖尿病足的細胞治療轉化儀，提高了糖尿病足保肢率。在12 家醫院總計1 427 例糖尿病足的臨床應用表明，保肢率達到88.83%，明顯優于其他的治療方法。成果在全國多家大型綜合三甲醫院推廣應用，顯著提高了足潰瘍愈合率和糖尿病肢體閉塞性疾病患者的保肢率，產生了良好的社會效益。

為科學管理血糖波動和精準診斷提供依據

糖代謝紊亂主要表現為慢性血糖升高和血糖波動異常兩種形式，長期以來臨床多采用HbA1c作為評估慢性并發癥風險的主要指標，但其難以全面反映患者血糖波動狀況，HbA1c控制水平相同的糖尿病患者可能因血糖波動異常的程度不同，發生慢性并發癥的風險不同。因此，科學管理血糖波動異常是實現良好血糖控制和預防并發癥的重要內容，但目前有關2 型糖尿病患者血糖波動異常的危害、監測及干預方案等方面尚有待進一步研究。

針對上述問題，上海市第六人民醫院周健教授、賈偉平教授等深入開展了“2 型糖尿病血糖波動異常的臨床意義及干預策略”研究并取得重要進展。一、在國內率先開展持續葡萄糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）技術，應用該技術發現血糖波動異常是2 型糖尿病視網膜病變和亞臨床動脈粥樣硬化的獨立危險因素。這一發現為臨床干預血糖波動異常提供科學依據。

二、在國際上首次明確葡萄糖在目標范圍內時間（time within target range，TIR）與2 型糖尿病慢性并發癥發生風險密切相關，并提出了TIR 可作為綜合評價血糖控制的新型核心指標。

三、針對不同病程階段的2 型糖尿病患者，聚焦血糖波動異常，先后主持國際和國內多中心隨機對照研究，分別就胰島素治療、口服降糖藥及飲食干預，評估了不同干預方案血糖波動異常的改善情況，提出干預新思路。建立了每日三針預混胰島素強化治療新方案（Lancet Diabetes Endocrinol），以及針對口服降糖藥控制不佳的2 型糖尿病患者，建立了格列齊特緩釋片“一次”口服聯合甘精胰島素“一針”注射治療新方案，簡化了胰島素使用種類及注射次數，該研究被納入《CGM 臨床應用國際共識》《中國CGM 臨床應用指南》及《中國2 型糖尿病防治指南》。以上主要研究在全國216 家醫療機構得到應用，超10 萬人受益，提升了我國糖尿病研究及防治水平。

糖尿病傳統分型日益不能滿足臨床精準治療需求，為提高1 型糖尿病精準診斷效率，江蘇省人民醫院（南京醫科大學第一附屬醫院）內分泌科主任楊濤教授團隊十余年來深入研究了1 型糖尿病自然病程中免疫學機制，通過遺傳風險、胰島自身免疫、胰島功能損傷和臨床表型量化評估，成功構建了基于中國人群遺傳特征和臨床表型特點的“1 型糖尿病風險預測和精準診斷技術”。

一、建立了1 型糖尿病遺傳風險預測技術。證實1 型糖尿病遺傳易感性存在種族間差異，揭示半數高加索人群遺傳易感基因位點在中國人群中無多態性或與中國人群1 型糖尿病無關聯。首次發現并報道4 個中國人群1 型糖尿病遺傳易感基因位點，包括兩個新發現的易感區域，并論證其與東亞人群1 型糖尿病發病風險及臨床起病特征的關聯。構建了1 型糖尿病遺傳易感風險評估（genetic risk score，GRS）系統，有效應用于患病風險及疾病進展預測，為個體化精準干預和免疫治療決策提供依據。

二、建立了1 型糖尿病早期免疫診斷技術。證實傳統胰島自身抗體聯合鋅轉運體8 抗體（ZnT8A）檢測可大幅提高抗體陽性檢出率，將1 型糖尿病發病初期的免疫診斷率提高了26.9%。

建立以患者為中心的糖尿病診療體系

胰島素問世百年來，科技的發展迭代各種胰島素產品，從最初豬或牛胰腺中提取動物胰島素，到基因重組各種胰島素類似物，解決了1 型糖尿病患者的生存問題。受益于此和其他進展，近年來，1 型糖尿病患者從需要多次注射胰島素維持生命的需求轉變為對生命質量和生活質量的需求，其醫療需求的本質從傳統模式中依賴醫生指導胰島素注射以維持生命，轉移到個人每天調整胰島素將血糖控制更好和全方位融入社會的現實生活需求，即“以人（患者）為中心”的需求。

中山大學附屬第三醫院翁建平教授等從2010 年8 月開始，在多個國家和省部級項目資助下開展了“以患者為中心的1 型糖尿病診療體系建立與應用”研究，在1 型糖尿病流行病學、臨床特征、早期診斷標志物、管理平臺開發和管理模式等方面進行了多方面探索，逐步建立以患者為中心的1 型糖尿病診療體系。

一、在中華醫學會直接領導下，完成了覆蓋1.3 億人群的中國1 型糖尿病發病率研究，全球首次對全年齡段1 型糖尿病患者發病率及流行病學特征進行了系統研究。研究成果更新了中國兒童1 型糖尿病的發病率數據，為評估1 型糖尿病兒童青少年疾病負擔和胰島素泵納入醫療保障提案的通過提供了翔實可靠的依據；填補了全球成年人各年齡段1 型糖尿病流行病學特征的空白。

二、建立了國內最大規模的1 型糖尿病隊列—“廣東省1 型糖尿病轉化醫學研究”隨訪隊列，揭示了1 型糖尿病人群真實世界生活現狀；開展了從兒童青少年、成人到合并妊娠人群的個性化治療探索；制定適合不同年齡段的糖尿病科普教材用于規范化教育，規范化與個性化隨訪方案相結合并在廣東省各地級醫院推廣應用。

三、開發了1 型糖尿病數據收集和智能化管理交互平臺。與合作伙伴、患者家屬等一起傾力打造了中國首個、全球最大的1 型糖尿病智能管理和大數據平臺—“中國1 型糖尿病智能化管理與大數據中心”。采用慢病智能化管理模式，集病例登記數據庫、標本庫、結構醫學教育知識庫及醫患溝通于一體，通過互聯網、可穿戴設備等技術支持，實現了1 型糖尿病患者的每天飲食指導、胰島素注射與血糖監測的個性化管理。

翁建平教授介紹，《中國1 型糖尿病胰島素治療指南》《1 型糖尿病合并妊娠多學科綜合管理專家共識》《成人隱匿性自身免疫糖尿病診療中國專家共識》等國內外學術機構指南和共識，均引用上述研究結果作為指南或專家共識制定的依據。研究團隊制定的1 型糖尿病教材、規范化教育和隨訪方案已在廣東省各地級醫院應用；開發的“中國1 型糖尿病智能化管理與大數據中心”已覆蓋全國超過100家醫院，通過互聯網、可穿戴設備等技術支持，在國內外實現了1 型糖尿病患者線上+線下的一體化管理。（封面圖為中山大學附屬第三醫院翁建平教授）