糖尿病視網膜病變患者發生抑郁風險的Nomogram 模型及決策曲線分析

荊絲露 沈 涵 王曉鳳

南京醫科大學第一附屬醫院眼科2 病區，江蘇南京 210000

國際糖尿病聯盟最新發布的糖尿病地圖顯示，全球約5.37 億成年人患有糖尿病，中國的糖尿病患者例數全球第一[1]。糖尿病是一組以高血糖、胰島素抵抗、胰島素分泌不足或胰高血糖素分泌過多為特征的異質性生理功能障礙[2]。糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的主要后果之一，患者會逐漸出現視力下降及視網膜血管結構改變，已成為勞動年齡人群失明的主要原因[3]。既往研究表明，糖尿病患者受血糖控制差、擔心并發癥等問題，易引起抑郁、焦慮等情緒[4-5]。DR 會引起患者視功能受損，感官系統能力下降會加重罹患抑郁等負性情緒的風險[6-7]。心身醫學中指出，抑郁情緒會作用于神經內分泌和免疫調節系統，表現為患者血糖控制不佳，繼而使血糖控制水平和心理問題之間形成惡性循環。同時，抑郁情緒的加重也會帶來更高的疾病負擔，加速DR 進展[8]，使得社會、家庭和患者壓力劇增[9]。因此，應特別關注DR患者抑郁情緒的危險因素及干預策略。目前，關于DR患者抑郁的文獻報道多聚焦于影響因素，而進一步構建相關風險預測模型的報道很少。Nomogram 模型因其可視化程度高、實用性強的優點，在醫學領域越來越受到重用[10-11]?；诖?，本研究基于DR 患者抑郁情緒發生的影響因素分析，建立并驗證預測DR 患者抑郁風險的Nomogram 模型，為臨床預防和干預DR 患者抑郁情緒提供參考和依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇南京醫科大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）2018 年10 月至2021 年10 月收治的329 例門診和住院的DR 患者作為研究對象，其中男153 例，女176 例；年齡25～82 歲，平均（56.47±11.24）歲。納入標準：①依據美國糖尿病協會提出的糖尿病診斷標準[12]，并經過我院內分泌科醫師確診為2 型糖尿??；②符合DR 診斷標準，且視功能障礙為Ⅱ～Ⅲ期[13]。排除標準：①合并其他糖尿病并發癥；②其他重度軀體疾病；③嚴重認知障礙和精神障礙；④教育水平為文盲。本研究獲得我院倫理委員會審批（2018-SR-294）。對患者采用流調用抑郁自評量表（center for epidemiological survey depression scale，CES-D）[14]進行評估，該量表共有20 個條目，包括消極情緒、身體癥狀、積極情緒和人際關系4 個維度，4 點計分，0 代表“沒有或基本沒有”，3 代表“幾乎總是”，得分越高抑郁情緒越嚴重，其中16 分為抑郁情緒的界定標準，＞16 分認為有抑郁情緒[15]。本研究中此量表的克朗巴赫α系數為0.88。依據抑郁檢出情況將研究對象分為抑郁組及非抑郁組，其中抑郁組132 例，非抑郁組197 例。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 一般資料包括年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史、睡眠狀況、運動情況、生活方式、手機使用情況。

1.2.2 生化指標 臨床生化檢查包括血糖、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、膽固醇（cholesterol，CH）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）、載脂蛋白（apolipoprotein，APO）A、APOB、中性粒細胞（neutrophil，NEUT）、淋巴細胞（lymphocyte，LYMPH）、單核細胞（monocyte，MONO）、血小板計數（platelet count，PLT）、血小板壓積（plateletcrit，PCT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板體積分布寬度（platelet distribution width，PDW）、大型血小板比率（platelet-large cell ratio，PLCR）。采用葡萄糖氧化酶法和甘油磷酸氧化酶法檢測血糖及血脂指標。采用離子交換高效液相色譜法檢測HbA1c。

1.3 質量控制

問卷調查前，所有患者在入院當天接受一般資料問卷調查，所有調查員在查前均經過系統培訓，合格后方進行調查。在獲得患者知情同意后分發調查問卷。研究人員使用統一的指南指導受試者填寫問卷、現場回答和回收。使用Epidata 3.1 軟件創建數據庫和雙輸入數據，以確保數據輸入的準確性。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 對所得數據進行統計學分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；偏態分布計量資料的描述以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數表示，比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸模型分析影響因素。采用R 6.2.0 軟件及rms 6.2.0 程序包建立Nomogram 模型，采用Bootstrap 法重復抽樣1 000 次，采用Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗和受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線評價Nomogram 模型的準確性。采用決策曲線評估構建的Nomogram 模型的臨床收益。以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 DR 患者抑郁發生情況

本研究納入的329 例DR 患者中，抑郁發生率為40.1%（132/239）。

2.2 兩組臨床資料比較

抑郁組吸煙者占比、經常運動者占比、睡眠質量良好者占比、基本不使用手機者占比及PLT 均低于非抑郁組，飲酒者占比、高血壓占比及CH、HDL、PDW、PLCR、MPV 水平均高于非抑郁組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 DR 患者抑郁發生的影響因素分析

以是否發生抑郁（是=1，否=0）為因變量，以吸煙（是=1，否=0）、飲酒（是=1，否=0）、鍛煉情況（以從不運動=0 為參照，偶爾運動=1，經常運動=2）、睡眠質量（以較差=0 為參照，一般=1，良好=2）、手機使用情況（以經常使用=0 為參照，偶爾使用=1，基本不使用=2）、高血壓（是=1，否=0）、CH、HDL、PLT、PDW、PLCR、MPV 為自變量，同時為了使模型更精準，根據臨床經驗將HbA1c作為自變量一并納入分析。結果顯示，運動情況、睡眠質量、手機使用情況及CH、MPV、HbA1c水平均為DR 患者抑郁發生的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 DR 患者抑郁發生的影響因素分析

2.4 預測DR 患者抑郁發生的Nomogram 模型建立

基于影響因素建立預測DR 患者抑郁發生的Nomogram 模型見圖1。ROC 曲線內部驗證結果顯示，C-index 為0.880（95%CI：0.843～0.917），見圖2。Hosmer-Lemeshow 檢驗結果顯示，預測值與觀測值比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖3。

圖1 預測DR 患者抑郁發生的Nomogram 模型

圖2 預測DR 患者發生抑郁的Nomogram 模型內部驗證的受試者操作特征曲線

圖3 預測DR 患者發生抑郁的Nomogram 模型的擬合曲線

2.5 Nomogram 模型的臨床凈收益分析

決策曲線分析結果顯示，當DR 患者發生抑郁的Nomogram 模型閾值＞0.04 時，提供了附加的臨床收益。見圖4。

圖4 各模型指標及Nomogram 模型的決策曲線

3 討論

糖尿病已逐漸成為威脅人類健康的重要疾病之一，視網膜病變是糖尿病最常見的并發癥之一[16-17]。糖尿病作為一種終生代謝性疾病，患者在治療前后往往會有許多生理和心理反應[18]。早期研究表明，DR 患者在治療前后都有強烈的焦慮和抑郁情緒，該病還會進一步加重糖尿病患者的病情，病情加重會導致各種情緒障礙，這種惡性循環嚴重影響患者的身心健康[19]。本研究發現，偶爾或基本不使用手機、良好的睡眠質量、經常運動是DR 患者抑郁情緒發生風險的保護因素，較高的MPV、HbA1c、CH 水平是DR 患者發生抑郁情緒的獨立危險因素。同時本研究構建了預測DR 患者發生抑郁情緒的Nomogram 模型，同時決策曲線分析結果顯示該模型能提供良好的臨床收益。因此，本研究構建的Nomogram 模型有助于醫護人員早期識別發生抑郁情緒的高風險患者，為優化患者治療方案及護理管理提供策略指導。

有研究指出，糖尿病患者出現心理問題的概率高達30%～50%，大多數糖尿病患者都有焦慮和抑郁，而過度焦慮和抑郁會進一步升高血糖水平，加速疾病的進展[20]。本研究結果顯示，329 例DR 患者抑郁檢出率為40.1%，與上述研究相符[20]。本研究發現，較高的HbA1c、CH、MPV 水平是DR 患者發生抑郁的獨立危險因素。HbA1c水平與血糖控制呈正相關，在2 型糖尿病患者中，血糖越高越容易引發晚期糖基化終產物的累積和氧化應激反應，其會導致神經損傷及各種并發癥的出現，給患者造成嚴重的心理負擔，最終導致焦慮和抑郁[21]。CH 與糖尿病的發生密切相關，CH 能夠調節細胞膜離子通道通透性和轉導細胞信號，對大腦功能有很大影響[22]。高CH 水平不僅會引起或加重心腦血管疾病，還會增加認知功能的損害。此外Lv 等[23]的研究表明，中國65 歲以上老年人的高血清CH 與認知功能呈顯著正相關。以上研究提示，血清CH 水平保持在正常范圍，有助于降低抑郁情緒。抑郁癥患者存在血小板過度激活和炎癥反應[24]，MPV 與血小板激活和炎癥反應呈正相關[25]。因此及時關注DR 患者MPV 水平，有助于及早識別患者抑郁情緒的發生。本研究還發現，偶爾或基本不使用手機、良好的睡眠質量、經常運動是DR 患者抑郁情緒的保護因素。糖尿病患者可能會由于生活方式的改變和對疾病的關心會對手機使用產生依賴感，過度使用手機占用了人際交往的時間，孤獨感增加[26]，同時也會增加DR 患者眼睛的疲勞程度，升高負面事件發生的概率，引發反芻思維，抑郁風險增加[27]。糖尿病患者可能因為血糖控制不佳而自責，引發睡眠質量不佳，睡眠質量差會使個體對情緒和壓力刺激更敏感，當遇到消極的生活事件時，DR 患者更有可能失去對情緒的控制，選擇消極的應對策略，從而增加抑郁的可能性[28-30]。抑郁癥與缺乏5-羥色胺密切相關，運動可以上調個體5-羥色胺的表達[31]，改善患者的抑郁情緒。因此，DR 患者的疾病管理應注意睡眠教育、運動教育和正確合理使用手機頻率。

本研究構建的Nomogram 模型預測性能較好，該模型與其他預測指標的臨床凈收益均保持較高水平。本研究因入組患者數量有限，構建Nomogram 模型未進行外部數據驗證，同時一些其他疾病相關指標并未收集，有一定的局限性。因此將該Nomogram 模型推廣到其他患者時需謹慎。

綜上所述，本研究構建的Nomogram 模型對預測DR 患者發生抑郁情緒風險具有一定的準確性，可為醫護人員的進行DR 患者管理提供一種策略。