小兒咳嗽變異性哮喘患兒骨代謝指標水平及其臨床意義

安家 ，李霞，李虹霖，杜淑玲

1.解放軍總醫院第七醫學中心（八一兒童醫院）兒內科，北京 100700；2.錦州醫科大學附屬第三醫院兒科，遼寧錦州 121000

小兒咳嗽變異性哮喘是一種以患兒反復咳嗽為臨床表現的特殊哮喘類型[1]。由于CVA臨床癥狀無顯著特異性，易出現診斷錯誤、遺漏等情況，對于沒有接受治療和（或）治療方式不當的患兒，隨著病情的進一步惡化，可能會影響患兒生長發育[2]。骨代謝指標并不是目前公認的診斷指標，但能較好的反應與機體的生長發育、骨骼形成及骨代謝變化情況[3]。目前臨床上對骨代謝指標在CVA患兒中的研究報道大多為糖皮質激素治療或大劑量糖皮質激素治療所引起，而CVA疾病本身與疾病進展中患兒的骨代謝指標水平是否發生變化的研究較少。鑒于此，本研究選取2018年1月—2020年12月八一兒童醫院接收的CVA患兒200例和健康兒童100名為研究對象，通過檢測其骨代謝指標水平，探討了 CVA患兒骨代謝變化情況及其臨床意義。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的CVA患兒200例，其中男94例，女性106例；年齡3～12歲，平均（7.46±1.23）歲；身高：男（122.81±6.82）cm，女（120.13±5.27）cm；另選取同期于本院行健康檢查的兒童100名作為對照組，對照組兒童近期內無上呼吸道感染史。對照組男 45名，女 55名；年齡 3～11歲，平均（7.40±1.26）歲；身高：男（122.77±6.85）cm，女（120.21± 5.25）cm。兩組兒童的基線資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經本院醫學倫理委員會審核通過，患兒/家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究組患兒均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》[4]中小兒CVA診斷標準；②臨床資料完整。排除標準：①合并肝、腎、心、腦等重要臟器功能不全的患兒；②合并意識功能障礙或精神系統疾病的患兒；③存在支氣管肺發育不良或呼吸道感染等呼吸系統疾病的患兒；④合并惡性腫瘤、血液系統疾病、免疫缺陷及全身嚴重感染者的患兒；⑤近期已使用抗菌、抗過敏藥物、支氣管擴張制劑以及糖皮質激素類藥物治療的患兒。

1.3 方法

1.3.1 骨代謝相關指標的檢測 采集入選者空腹靜脈血5 mL，2 500 r/min離心15min，取上清液，并置于超低溫冰箱中以備檢測。采用美國羅氏公司cobas c311型全自動生化分析儀檢測血鈣；采用酶聯免疫吸附法檢測血清甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）、骨保護素（osteoprotegerin, OPG）、I型前膠原氨基端延長肽（PINP）、骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase, BALP）、I型膠原交聯C-末端肽（CTX）、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b（TRACP5b）]；采用免疫層析法檢測血清骨鈣素（bone gla protein, BGP）；并分別在治療前、治療4、6、8周后取空腹晨尿10 mL，取5 mL用于矯正尿脫氧吡啶啉（deoxypyridinoline, DPD），另5 mL檢測尿肌酐（creatinine, Cr），尿DPD/Cr作為評估骨代謝的指標。PTH試劑盒購自上海谷研實業有限公司，OPG試劑盒購自上海瑞番生物科技有限公司，BGP試劑盒購自將來實業股份有限公司，BALP、PINP、CTX、TRACP5b試劑盒購自紀寧實業有限公司。

1.3.2 病情評定標準 根據《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》中[4]標準判斷CVA患兒病情。①輕度：精神意識正常，治療前脈搏＜100 次/min，血氧飽和度＞92%，無發紺且存在哮鳴音；②重度：伴有嗜睡、煩躁、精神意識不佳，治療前血氧飽和度≤92%，脈搏＞180次/min，存在發紺、哮鳴音呈減弱或消失。根據疾病判定標準進行分組，其中重度97例，輕度103例。

1.4 統計方法

使用SPSS 24.0統計學軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以（）表示，行t檢驗；相關性分析采用Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組骨代謝指標比較

研究組的鈣、25-(OH)D、BGP、OPG、BALP及TRACP5b與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；研究組的磷、PTH、PINP、CTX、尿 DPD/Cr與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前兩組患兒骨代謝指標比較()

表1 治療前兩組患兒骨代謝指標比較()

指標鈣磷代謝調節指標磷（mmol/L）鈣（mmol/L）PTH（pg/mL）25-（OH）D（mmol/L）骨形成標志物BGP（μg/L）OPG（ng /L）BALP（ng/mL）PINP（μg/L）骨吸收標志物CTX（ng/L）尿DPD/Cr TRACP5b（ng /mL）研究組（n=200） 對照組（n=100）t值P值1.12±0.27 1.89±0.40 44.87±10.17 4.31±1.53 1.10±0.25 2.43±0.45 46.50±11.87 7.06±1.97 0.620 10.570 1.236 13.290 0.536＜0.001 0.217＜0.001 16.28±3.40 355.80±51.56 234.16±50.10 159.03±46.87 21.75±3.50 479.64±61.57 109.07±27.16 160.11±62.58 13.010 18.360 23.300 0.167＜0.001＜0.001＜0.001 0.867 352.50±70.41 6.23±1.77 90.44±24.85 351.19±69.88 6.29±1.68 31.73±10.56 0.153 0.282 22.610 0.879 0.778＜0.001

2.2 不同病情CVA患兒骨代謝指標比較

隨著CVA病情的加重，重度組血清鈣、25-(OH)D、BGP、OPG水平逐漸降低，BALP及TRACP5b水平則顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同病情CVA患兒骨代謝指標比較()

表2 不同病情CVA患兒骨代謝指標比較()

指標鈣磷代謝調節指標磷（mmol/L）鈣（mmol/L）PTH（pg/mL）25-(OH)D（mmol/L）骨形成標志物BGP（μg/L）OPG（ng /L）BALP（ng/mL）PINP（μg/L）骨吸收標志物CTX（ng/L）尿DPD/Cr TRACP5b（ng /mL）重度組（n=97） 輕度組（n=103）t值P值1.15±0.26 1.85±0.38 44.67±10.06 4.26±1.50 1.11±0.25 2.13±0.44 45.22±11.12 5.48±1.92 1.109 4.803 0.366 4.987 0.268＜0.001 0.715＜0.001 16.14±3.22 354.01±51.56 238.18±48.12 158.77±45.90 19.04±3.18 397.22±57.50 210.99±42.10 159.21±50.08 6.406 5.583 4.259 0.064＜0.001＜0.001＜0.001 0.948 352.50±70.41 6.18±1.70 91.38±24.90 351.19±69.88 6.22±1.65 75.95±19.54 0.132 0.169 4.890 0.895 0.866＜0.001

2.3 骨代謝指標水平與CVA患兒病情嚴重程度的相關性

經Pearson相關性分析顯示，血清鈣、25-(OH)D、BGP、OPG水平與CVA病情嚴重程度呈負相關（P＜0.05）；血清BALP、TRACP5b與CVA病情嚴重程度呈正相關（P＜0.05）。見表3。

表3 骨代謝指標水平與CVA患兒病情嚴重程度的相關性

3 討論

CVA是小兒常見疾病，也是導致小兒慢性咳嗽的主要原因。有研究提示，兒童的生長發育情況與破骨細胞和成骨細胞功能失調密切相關[5]。通過檢測骨代謝指標能夠早期、動態、快速、靈敏的了解CVA患兒骨形成與骨吸收的情況，并為臨床治療CVA及CVA進展性骨病提供參考。人體血清微量元素Zn、Ca的含量較多，有文獻指出，兒童肺炎支原體感染、哮喘等疾病的發生發展均與血清微量元素（如Fe、Zn、Ca等）含量有關[6-7]。Ca對人體免疫細胞生成、免疫球蛋白合成以及各組織器官發育具有促進作用，能增強免疫細胞吞噬能力、抗細菌與病毒的感染[8]。鄧衛東[9]研究顯示，血清微量元素含量影響哮喘、呼吸道感染等疾病的發展。VitD屬于脂溶性維生素，25-（OH）D是其活性形式，具維持機體Ca平衡和促進骨代謝之作用，并參與免疫調節過程，在骨組織中，其能促進骨基質、類骨質的形成與礦化[10]。25-（OH）D能減輕肺泡嗜酸性粒細胞的浸潤程度、減少氣道黏膜水腫，并降低氣道高反應性，當25-（OH）D呈低表達時，可導致肺抗感染能力下降，肺功能水平依次降低，從而誘發CVA[11]。修小瑩等[12]采用化學發光微粒子免疫分析法，對哮喘患（150例）兒和健康兒童（55例）血清中25（OH）D的水平進行檢測，結果發現與對照組相比，哮喘患兒血清25（OH）D水平顯著降低。Goleva E等[13]學者采用橫斷面方法對哮喘兒童（103例）調查，結果發現VitD 水平不足者達47.6%，提示血清VitD水平與哮喘緊密相關。BGP是一種由造骨細胞合成的酸性蛋白質，它參與骨骼發育，其生理功能是調節骨鈣代謝，以維持骨的正常礦化，BGP水平可直接反映成骨細胞的功能狀況[14]。OPG是TNF受體超家族成員，主要通過OPG /核因子κB受體活化因子/RANK配體系統發揮骨代謝調節作用，此外，還具有減少破骨細胞分化、強化骨密度的功能。BALP在骨基質成熟階段中合成，可以反映患兒成骨細胞活性和骨形成情況。血液中BALP的敏感較強，在pH＜6.7環境下骨礦化常處于活躍狀態，成骨細胞釋放的血清ALP水解，促進骨礦化，當血清BALP呈高水平狀態時，骨礦化障礙[15]。本研究檢測了CVA患兒和健康兒童的骨代謝指標指標，研究組的血清鈣（1.89±0.40）mmol/L、25-(OH)D（4.31±1.53）mmol/L、BGP（16.28±3.40）μg/L、OPG（355.80±51.56）ng/L低于對照組血清鈣（2.43±0.45）mmol/L、25-(OH)D（7.06±1.97）mmol/L、BGP（21.75±3.50）μg/L、OPG（479.64±61.57）ng/L，研究組的 BALP（234.16±50.10）ng/L及TRACP5b（90.44±24.85）ng/L高于對照組（109.07±27.16）ng/L、（31.73±10.56）ng/L，且隨著CVA病情的加重，重度組血鈣、25-(OH)D、BGP、OPG水平逐漸降低，BALP及TRACP5b水平則顯著升高（P＜0.05），提示CVA患兒機體伴有骨代謝異常情況，表現為骨形成減少和礦化不足，臨床上應早期加強CVA患兒骨代謝相關指標的關注和采取相關干預措施。

骨質的發育與人體多種疾病有關，有些疾病會改變人體骨礦物質平衡[16-18]。糖皮質激素是治療哮喘常用藥物，既往研究表示，長時間使用糖皮質激素后的患兒，其骨代謝產生異常[19-20]。本研究經Pearson相關性分析，結果顯示，血清Ca、25-(OH)D、BGP、OPG水平與CVA病情嚴重程度呈負相關（P＜0.05）；血清BALP、TRACP5b與CVA病情嚴重程度呈正相關（P＜0.05），提示CVA患兒的發病存在骨代謝異常，骨破壞與骨形成平衡被打破，推測病情惡化程度與骨代謝緊密相關。

綜上所述，CVA患兒發病早期具有骨代謝異常情況，且骨代謝水平與CVA患兒病情緊密相關。動態監測骨代謝指標對早期判斷小兒CVA骨質破壞、疾病進展以及選擇干預性藥物具有重要的臨床意義。