外周血NLR表達水平在乳腺癌輔助診斷中的應用

郭岷，白永穎，張靖華

浙江大學醫學院附屬婦產科醫院檢驗科，浙江杭州 310006

2020年全球發病率超過226萬，占全球癌癥病例總數的11.7%，造成了超過680 000例死亡數量[1-2]。在我國，乳腺癌也是女性惡性腫瘤中發生率最高的癌癥，對女性患者的生活質量與生命安全造成了較大威脅[3]。盡管進行了數十年的實驗室、流行病學和臨床研究，乳腺癌的發病率仍繼續上升[4]。目前CA153作為乳腺癌較為特異的血清標志物，其與乳腺癌分期、腫瘤大小、腋窩淋巴結陽性有關，但CA153的敏感性卻不足7%[5]。近年來，越來越多的研究表明炎癥在癌癥的發生和發展中起關鍵作用。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR)是全身炎癥的指標，可以靈敏地反映機體的炎癥狀態，現已被認為是癌癥的不良預后指標[6-7]，但是與乳腺癌患者臨床、病理參數的關系及其在乳腺癌中診斷效能的研究相對較少。故本研究選取2020年8月—2021年8月浙江大學醫學院附屬婦產科醫院收治的278例乳腺癌患者為研究對象,同期選取278名健康體檢者為正常組，通過分析NLR在乳腺癌患者外周血中的表達水平，并探討其在乳腺癌中的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院收治并治療的乳腺癌患者278例為乳腺癌組，按照性別年齡一一匹配原則，另選取健康體檢者278名為正常組。乳腺癌組：年齡20～82歲，平均（50.79±11.03）歲。正常組：年齡20～82歲，平均（50.79±11.03）歲。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：乳腺癌組經術后病理證實為乳腺癌；年齡在18周歲以上。

排除標準：乳腺癌組術前采取針對乳腺癌進行治療措施者；合并有腫瘤、自身免疫性疾病、傳染性疾病或其他重大疾病者；妊娠期、哺乳期女性。

1.3 方法

乳腺癌組、正常組均在清晨空腹狀態下抽取外周靜脈血置于真空采血管中。NLR檢測儀器為日本希森美康公司XN9000血液分析儀，CA153檢測儀器為瑞士羅氏公司Cobase801分析系統。CA153以24 U/mL為臨界值，超過臨界值判定為陽性結果。

1.4 觀察指標

統計分析了兩組中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio NLR)水平，分析NLR與乳腺癌患者不同臨床資料的比較及其在乳腺癌中的診斷效能。

1.5 統計方法

采用SPSS 9.0統計學軟件處理數據，非正態分布計量資料以中位數(四分位數間距)描述，兩組間比較用Wilcoxon秩和檢驗。采用Graphpad Prism軟件繪制ROC曲線并用于評價乳腺癌的診斷效能并計算曲線下面積（area under the cure, AUC）。最佳的診斷效率根據約登指數得出。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌組和正常組NLR水平比較

乳腺癌組NLR水平1.86（1.44,2.37）高于正常組1.63（1.25,2.09），差異有統計學意義（Z=-4.023,P＜0.05）。見圖1。

圖1 乳腺癌組和正常組NLR水平比較

2.2 NLR與乳腺癌患者不同臨床資料比較

NLR與乳腺癌患者的年齡、是否絕經、病理類型、腫瘤大小及淋巴結轉移相關。其中，年齡≥50歲患者的NLR水平顯著高于年齡＜50歲患者，未絕經患者的NLR水平顯著高于已絕經患者；在病理資料方面，侵襲性乳腺癌的NLR水平高于非侵襲性乳腺癌患者，腫瘤＞2 cm患者NLR水平高于腫瘤≤2 cm患者水平，淋巴結轉移患者NLR水平高于非轉移患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 NLR與乳腺癌患者不同臨床資料的比較 [M（P25,P75）]

2.3 NLR診斷乳腺癌的效能評價

以正常組為參照，通過繪制ROC曲線來判斷NLR的診斷價值大小。結果顯示，NLR診斷乳腺癌的曲線下面積達到了0.599，見圖2。當截斷值根據約登指數設為1.742時，乳腺癌組共有152例患者高于此截斷值，正常組僅有111例，其敏感性為54.68%，特異性為60.07%。

圖2 NLR診斷乳腺癌的ROC曲線

3 討論

在1863年，Virchow觀察到腫瘤組織內存在炎癥細胞，這首次說明了腫瘤與炎癥的內在聯系[8]。然而，只有在近十年中，才獲得明確的證據表明炎癥在腫瘤發生中起關鍵作用。炎癥是機體對組織損傷的反應，該反應可引起損傷組織中細胞變化和免疫反應，從而導致受損組織中細胞增殖。若身體炎癥持續存在甚至轉為慢性時，則極易引起細胞突變和增殖，并朝向一個有利于癌癥發生的方向發展[9]。目前越來越多的研究表明炎癥與腫瘤發生的各個階段有關，如細胞增殖、侵襲、血管生成、轉移等[10]。中性粒細胞是眾所周知的免疫細胞，具有致瘤特性，包括在轉移過程中增強細胞增殖、血管生成和侵襲性。另一方面，外周和浸潤性腫瘤淋巴細胞具有強大的抑制腫瘤活性作用。而且，NLR作為一種外周血炎性標志物，因此探討NLR在乳腺癌中的臨床價值具有較大的臨床實用意義。

目前已有較多文獻報道了NLR與乳腺癌的密切關系，Koh CH等[11]的研究結果顯示乳腺癌患者NLR 水平顯著高于健康女性；Ozyalvacli G等[12]研究成果表明術前高水平NLR有助于區分乳腺癌和乳腺良性病變；Ethier JL等[7]揭示了高水平NLR是乳腺癌患者預后的獨立危險因素。本研究結果顯示，乳腺癌組外周血的NLR水平1.86（1.44,2.37）高于正常組 1.63（1.25,2.09）（P＜0.05），與國內學者的研究結果較為一致，均表現為乳腺癌患者外周血的NLR水平顯著高于健康對照組，然而僅在具體數值上略有不同，說明NLR確實在乳腺癌的發生、發展中發揮重要作用，這可能是由于炎癥作為乳腺癌的誘發因素，隨著機體與乳腺癌之間逐步失衡，NLR逐漸升高并偏離正常范圍，然而對于其中的具體機制仍有待于研究[13]。此外，由于乳腺癌患者的病理類型、年齡、是否絕經等因素均可能影響NLR水平，因此確定乳腺癌的最佳診斷臨界值對乳腺癌的診斷至關重要。本研究ROC曲線分析顯示，NLR的ROC曲線下面積為0.599，展現了一定的診斷性能，與劉叢芳等[14]的研究結果相近（AUC=0.573），且低于張慧等[15]的研究結果（AUC=0.72），說明不同地域之間的數值存在一定差異，但均表現出了一定的診斷價值。當本研究截斷值設為1.742時，NLR的敏感性為54.68%，而乳腺癌患者中CA153超過臨界值數量僅為12例，敏感性僅為4.32%。上述結果說明NLR對于臨床上常用的腫瘤標志物CA153在診斷乳腺癌時可以起到補充作用，進而達到早發現早治療的目的。

諸多研究已經證明了高中性粒細胞計數是癌癥復發和存活的獨立預后標志物，包括胃癌、轉移性腎細胞癌、轉移性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌[16]，而中性粒細胞與淋巴細胞比率有易于測量、可重復且廉價等優點的臨床炎性標志物，并且在包括乳腺癌在內的各種癌癥類型中具有預后作用。本研究通過對NLR與乳腺癌臨床病理特征發現，NLR與乳腺癌腫瘤大小、病理類型、是否淋巴結轉移有關，可能原因為NLR升高即中性粒細胞相對增加，而中性粒細胞可與循環腫瘤細胞結合刺激腫瘤生長進展、侵襲和淋巴結轉移[17]。

綜上所述，外周血NLR水平在乳腺癌患者中表達升高，在乳腺癌中具有一定的診斷效能，且NLR與乳腺癌患者的年齡、是否絕經、病理類型、腫瘤大小及淋巴結轉移相關，可以作為臨床預后的檢測指標。另外，由于這種生物標志物直接來自血常規參數計算，具有檢測方便，費用低廉等優勢。然而本研究是小規模的回顧性研究，因此結論仍需大規模的多中心臨床研究進一步驗證。