C肽與2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能異常的關系

崔 琦 楊春杰 孟令偉 隋曉嬋 關寶杰 管園園

亞臨床甲狀腺功能異常(subclinical thyroid dysfunction)包括亞臨床甲狀腺功能亢進癥(subclinical hyperthyroidism，SCHyper)和亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCHypo)，該疾病雖無明顯的臨床癥狀和體征，但可造成靶器官的損害[1～4]。目前，人們已深刻地認識到亞臨床甲狀腺功能異常對人體造成的潛在危害，如不及時治療易演變成為臨床甲狀腺功能異常，威脅身體健康。在2型糖尿病人群中，亞臨床甲狀腺功能異常的患病率要遠高于正常人群[5～8]。本研究對筆者醫院就診的2型糖尿病患者進行分析，旨在探討2型糖尿病患者的血清C肽水平與亞臨床甲狀腺功能異常的相關性。

對象與方法

1.研究對象:本研究從就診于筆者醫院內分泌科的患者中，根據美國糖尿病協會(ADA)發布的2019年版2型糖尿病診療標準，篩選出確診的2型糖尿病患者397例。所有患者均除外以下情況：①伴有糖尿病急性并發癥；②已確診甲狀腺疾病并服用甲狀腺激素類藥物或抗甲狀腺藥物；③服用影響甲狀腺功能的藥物如多巴胺、糖皮質激素、雌激素等；④妊娠、惡性腫瘤、嚴重肝腎疾病及心肺功能不全；⑤嚴重創傷、急性重癥感染；⑥意識不清或不能正常交流。該研究經筆者醫院醫學倫理學委員會論證批準(倫理審批號：2020-004-02)，研究對象知情同意并簽署知情同意書。

2.實驗方法及分組:記錄所有患者一般情況，同時詢問病史，了解年齡、性別、病程，測量體重、身高，并計算體重指數(BMI)。檢查受試者的空腹血清C肽水平(CP0)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甲狀腺素(TT4)、總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)及血清促甲狀激素(TSH)。繼而行饅頭餐試驗，分別于進食饅頭餐后1h(CP1)、2h(CP2)、3h(CP3)后抽取靜脈血檢測C 肽水平。根據甲狀腺功能測定結果將研究對象分為SCHypo組、SCHyper組及甲狀腺功能正常組。在《甲狀腺功能亢進癥基層診療指南(2019年)》中將SCHyper定義為僅TSH降低，TT4、TT3、FT4、FT3水平正常；在《甲狀腺功能減退癥基層診療指南(2019年)》中將SCHypo定義為僅TSH升高，TT4、TT3、FT4、FT3水平正常。

結 果

1.參與者的一般臨床資料：本研究收集了近3年于筆者醫院內分泌科就診的2型糖尿病患者，篩選出甲狀腺功能正常者200例(T0組)，SCHypo者136例(T1組)，SCHyper者61例(T2組)。這些患者的平均病程為8.60±6.61年，平均HbA1c水平為9.21%±2.08%，詳見表1。

2.亞臨床甲狀腺功能異常組與正常對照組的臨床資料比較:與甲狀腺功能正常組比較，亞臨床甲狀腺功能異常兩組的女性比率、飲酒率、糖尿病病程、HbA1c、TC、HDL-C比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；SCHypo組吸煙率明顯高于甲狀腺功能正常組(P<0.05)；SCHyper組的高血壓患病率高于甲功正常組(P<0.05)。與甲狀腺功能正常組比較，SCHypo的患者年齡較大，BMI較高，FBG較低，空腹C肽及餐后3h C肽較高，差異有統計學意義(P<0.05)；SCHyper組的BMI、TG及LDL-C均較低，餐后3h C肽較高，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 受試者一般臨床資料

3. 2型糖尿病患者發生SCHypo的相關因素分析：如表2所示，以SCHypo為因變量，以吸煙、高血壓、年齡、病程、BMI、FBG、TG、LDL-C等為自變量，進行Logistic回歸分析，發現吸煙、年齡及BMI與SCHypo呈正相關，FBG與SCHypo呈負相關(P<0.05)。

表2 相關臨床資料與亞臨床甲狀腺功能減退的回歸分析

4.2型糖尿病患者發生SCHyper的相關因素分析：如表3所示，以SCHyper為因變量，以吸煙、高血壓、年齡、病程、BMI、FBG、TG、LDL-C等為自變量，進行Logistic回歸分析，發現BMI、TG及LDL-C與SCHyper呈負相關，糖尿病病程及高血壓與SCHyper呈正相關(P<0.05)。

表3 相關臨床指標與亞臨床甲狀腺功能亢進的回歸分析

5.C肽水平與SCHypo發生的風險分析:如表4所示，以SCHypo為因變量，以C肽值為自變量，進行Logistic回歸分析，發現餐后1h及2h的C肽水平與SCHypo無明顯相關(P>0.05)，經吸煙、高血壓、年齡、病程、BMI、FBG、TG及LDL-C等混雜因素校正后仍無顯著相關性(P>0.05)。空腹及餐后3h的C肽水平與該病明顯相關，經混雜因素校正后仍有顯著相關性(P<0.05)。

表4 C肽與亞臨床甲狀腺功能減退的回歸分析

6.C肽水平與SCHyper發生的風險分析:如表5所示，以SCHyper為因變量，以C肽值為自變量，進行Logistic回歸分析，發現SCHyper與空腹及餐后1、2h的C肽水平均無明顯相關性(P>0.05)；經吸煙率、高血壓、年齡、病程、BMI、FBG、TG及LDL-C等混雜因素校正后，仍無顯著相關性(P>0.05)。餐后3h的C肽與該病明顯相關，經混雜因素校正后仍有顯著相關性(P<0.05)。

表5 C肽與亞臨床甲狀腺功能亢進的回歸分析

討 論

SCHypo的患者TSH水平超過正常上限，而SCHyper的患者TSH水平低于正常下限。與SCHyper比較，SCHypo更常見，且隨著年齡的增長亞臨床甲狀腺功能異常的發生率逐漸增加[9]。雖這種功能障礙無明顯癥狀及體征，然其可影響血脂代謝、氧化應激、內皮細胞功能等，可進展成顯性甲狀腺功能亢進癥或甲狀腺功能減退癥，對心血管、骨骼、肝臟及神經、精神系統均有危害[1～4,10,11]。

糖尿病患者比正常人更易出現甲狀腺疾病，2型糖尿病患者的亞臨床甲狀腺功能異常發生率亦較高[6 ～8,12,13]。SCHypo引可起高血壓和高脂血癥，增加了糖尿病性腎病、視網膜病、心血管疾病、外周血管疾病及周圍神經病的風險[14～16]。大量研究表明，多種因素參與甲狀腺功能異常的發病，如性別、年齡、體重指數、吸煙、飲酒、高血壓、血脂異常等[6,7,9,13,17,18]。然而對2型糖尿病人群中亞臨床甲狀腺功能異常的危險因素的研究結果不一致[12,19～21]。Pragya等[20]對205例2型糖尿病患者進行研究，沒有發現糖尿病病程、TC、TG及HDL-C與SCHypo的相關性，本研究結果與其基本一致。另外有研究證明，在2型糖尿病患者中，SCHypo患者比甲狀腺功能正常的受試者的女性患病率大，年齡大，BMI高，糖尿病病程長，HbA1c高；在SCHyper患者中僅有較大的年齡、較低的BMI及較高的HbA1c[19]。本研究結果與上述結論不完全一致，沒有發現SCHypo患者的HbA1c、糖尿病病程與甲狀腺功能正常者差異有統計學意義，亦沒有發現年齡及HbA1c在SCHyper者及甲狀腺功能正常者之間差異有統計學意義。由于2型糖尿病的患病率隨年齡增長而增加，本研究中涉及的受試者多為中老年人，需在以后的研究中納入不同年齡段的患者進行分層分析[18]。

許多炎性細胞因子在甲狀腺疾病中有重要的免疫調節作用[22,23]。C肽已被證實有抗炎特性，可以通過調節多種炎性細胞因子的分泌來影響細胞的炎性反應[24,25]。C肽水平作為獨立于葡萄糖和胰島素的2型糖尿病預測的可靠標志物亦可以預測胰島素抵抗發生[26,27]。另有研究發現，胰島素抵抗與糖尿病患者甲狀腺功能障礙相關[18,28]。筆者推測C肽可能與糖尿病患者的甲狀腺功能的異常呈相關性，但相關證據卻很有限。目前有研究發現，空腹C肽的下降與FT3和 TSH的下降有關[29]。另有研究顯示，2型糖尿病合并SCHypo的空腹C 肽及服糖后3h C肽水平明顯高于甲狀腺功能正常組[30]。筆者針對2型糖尿病人群研究發現，空腹及餐后3h C肽可能為SCHypo的獨立危險因素，而僅餐后3h C肽可能為SCHyper的獨立危險因素，該差異可能與后者的樣本數量相對不足有關。另外，筆者發現不同時相的C肽對亞臨床甲狀腺功能異常的影響結果不一致，具體的原因及機制目前尚不明確，不除外與2型糖尿病患者的C肽分泌延遲有關，應進一步對胰島功能正常者進行研究比較。甲狀腺激素水平可能受到糖尿病的相關并發癥、糖尿病相關藥物及甲狀腺疾病家族史的影響，在本研究中未進行分別分析，另外受試者的種族及地域差異也可能影響研究結果，因此需進一步行多中心、多層次、大規模的調查研究。

綜上所述，諸多因素如吸煙、高血壓、年齡、BMI、FBG、血脂與2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能異常密切相關，然而這些因素對SCHypo及SCHyper的影響不盡相同。本研究發現，C肽可能為亞臨床甲狀腺功能異常的危險因素，通過檢測C肽水平的變化，可為甲狀腺功能異常的預防提功新的思路。