神經(jīng)遞質(zhì)在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用

馬利芳 梁建慶 何建成 孫 雪 梁 鵬

神經(jīng)遞質(zhì)是一類存在于神經(jīng)元突觸間的化學(xué)物質(zhì)，其作用是結(jié)合突觸后膜上的特異性受體產(chǎn)生電化學(xué)信號以介導(dǎo)興奮性或抑制性效應(yīng)。以遞質(zhì)為介質(zhì)的信號傳遞是中樞神經(jīng)系統(tǒng) (central nervous system, CNS)傳遞的主要方式。其中，中樞神經(jīng)遞質(zhì)根據(jù)分子特性被分為3類，分別為單胺類、氨基酸類、多肽類。3類遞質(zhì)均參與機(jī)體的多種病理生理過程。特定病理狀態(tài)下，神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變會(huì)引起CNS功能失調(diào)，誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，比如帕金森病(Parkinson′s disease,PD)、阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease, AD)、亨廷頓病(Huntington′s disease, HD)等[1,2]。PD是一種因黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元丟失致神經(jīng)遞質(zhì)DA耗竭的神經(jīng)退行性疾變，該病多發(fā)于中老年人群，臨床表現(xiàn)以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀為主[3]。PD的病因及致病機(jī)制受環(huán)境、遺傳、衰老等多重因素干擾，故而到目前為止，PD的具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但可以肯定的是神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)絡(luò)紊亂是PD生化改變的重要特征。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)DA的減少并不是PD唯一的發(fā)病基礎(chǔ)，CNS中的5-羥色胺、乙酰膽堿、谷氨酸(glutamate, GLU)以及γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)同樣參與PD的發(fā)病，且在PD的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[1,2]。因此，本文概述兩類神經(jīng)遞質(zhì)與PD的關(guān)系以及在PD發(fā)病過程中發(fā)揮的作用，有助于闡明神經(jīng)遞質(zhì)如何影響PD的發(fā)病以及DA能神經(jīng)元選擇性受損機(jī)制。

一、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括兒茶酚胺(以DA為主)和吲哚胺(以5-羥色胺為主)兩類，主要參與記憶、運(yùn)動(dòng)、情感、睡眠等方面。隨著機(jī)體的衰老，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)逐步下降致機(jī)體產(chǎn)生記憶衰退、運(yùn)動(dòng)失調(diào)以及睡眠障礙等異常癥狀。PD的病理變化主要是以DA能神經(jīng)元缺失為主，以至于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA的合成率降低，進(jìn)而導(dǎo)致DA以及代謝產(chǎn)物3,4-二羥苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid, DOPAC)和高香草酸(homovanillic acid, HVA)降低。也就是說DA及其代謝產(chǎn)物的減少是PD的主要生化改變[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，DA以及DOPAC和HVA的下降與PD運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)系更為密切，并且現(xiàn)有階段研究治療PD藥物的指標(biāo)是以腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化作為依據(jù)[5]。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)參與PD的發(fā)生、發(fā)展，下面將概述DA以及DOPAC、HVA三者與PD之間的關(guān)系進(jìn)展。

1.多巴胺：DA是大腦分泌最豐富的一種兒茶酚胺類遞質(zhì)，其在CNS和外周合成。它是腦功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，參與運(yùn)動(dòng)、情緒、以及認(rèn)知?jiǎng)訖C(jī)等活動(dòng)[6]。DA神經(jīng)元與其他神經(jīng)元比較自身較為脆弱，并且它會(huì)以每10年4%的速度下降，當(dāng)神經(jīng)元下降超過80%，機(jī)體將會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)行為障礙[1]。α-突觸核蛋白(α-synuclein)的聚集是PD的另一病理變化，其產(chǎn)生的毒性不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致DA能神經(jīng)元凋亡，并且兩者間存在互相促進(jìn)關(guān)系，且這種關(guān)系會(huì)加速DA能神經(jīng)元的死亡。此過程雖涉及氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙等多種過程，但α-synuclein如何影響DA的具體機(jī)制尚不清楚[7]。在PD患者黑質(zhì)內(nèi)DA神經(jīng)元丟失，神經(jīng)黑色素(neuromelanin, NM)濃度也隨著降低，并且在人中腦切片顯示NM的MRI信號與NM的濃度呈線性關(guān)系[8]。這就表明NM的MRI可看作NM濃度的標(biāo)志，能間接判斷出PD中DA能神經(jīng)元的損傷程度，并據(jù)此做出預(yù)防或防治神經(jīng)元丟失的治療措施[8]。此外，NM還能加速α-synuclein過表達(dá)細(xì)胞的凋亡，并且Pan等在過表達(dá)α-synuclein的DA神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)NM合成增加，提示著NM可能參與了α-synuclein誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元損傷[9,10]。從上述研究中可以看出NM、α-synuclein和DA三者間互相作用且相互影響。以NM、α-synuclein為主線，有助于進(jìn)一步研究PD中DA能神經(jīng)元的選擇性丟失的具體機(jī)制。

2.3,4-二羥苯乙酸：DOPAC是腦內(nèi)DA在單胺氧化酶催化轉(zhuǎn)變成的主要代謝物，測定DOPAC濃度可以間接反映DA濃度變化。DA代謝物DOPAC的降低是PD的特征，但DOPAC是否與PD的特異性相關(guān)尚不清楚[4]。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腦脊液中DOPAC水平降低[11]。Goldstein等[12]篩選26例PD風(fēng)險(xiǎn)受試者進(jìn)行檢測兒茶酚水平試驗(yàn)，結(jié)果顯示低水平的DOPAC會(huì)加大易患PD的風(fēng)險(xiǎn)，且認(rèn)為DOPAC作為中樞性DA缺乏的神經(jīng)化學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物，低濃度下可在臨床前階段識別PD。因此，改善DA的代謝水平以增加DOPAC含量可達(dá)到減輕PD癥狀的目的。因此，DOPAC影響著DA的合成代謝進(jìn)而與PD的發(fā)病緊密關(guān)聯(lián)。

3.高香草酸：HVA是DA在單胺氧化酶以及兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)變成的最終代謝產(chǎn)物，HVA/DA比值可以間接反映DA的代謝情況[6]。先前的研究表明，PD患者的腦脊液HVA水平降低，并且HVA的含量與疾病進(jìn)展相關(guān)等[13]。Lunardi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，以HVA/DA比值較高為特征的DA代謝增加與晚期PD患者運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生有關(guān)，認(rèn)為腦脊液中DA代謝物HVA水平可能是判斷PD分期的合適指標(biāo)。針對HVA與PD之間的相關(guān)性文獻(xiàn)較少，但是從上述研究仍可以得出在PD疾病進(jìn)展中檢測DA代謝物HVA或HVA/DA指標(biāo)的改變，利用這些指標(biāo)作為生物學(xué)標(biāo)志物幫助診斷PD的發(fā)展階段。

二、腦組織氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)是一種能發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)作用的氨基酸，主要參與神經(jīng)退行性病變、腦損傷、學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙等病理過程。按照遞質(zhì)對突觸后神經(jīng)元的興奮或抑制效應(yīng)，氨基酸類遞質(zhì)被分成兩種：一種為興奮性氨基酸(excitatory amino acid, EAA)，包括GLU和天門冬氨酸(aspartic acid, ASP)；一種為抑制性氨基酸(inhibitory amino acid, IAA)，包括甘氨酸(glycine, GLY)和GABA[15]。生理情況下，EAA和IAA處于平衡穩(wěn)定狀態(tài)，共同參與神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)過程；病理情況下，無論是哪一方的遞質(zhì)失調(diào)，機(jī)體均會(huì)出現(xiàn)異常興奮或抑制現(xiàn)象。EAA產(chǎn)生的興奮性毒性會(huì)損傷DA能神經(jīng)元參與PD的致病過程，并且興奮性和抑制性氨基酸之間的平衡失調(diào)在PD的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。因此，除EAA外，IAA也參與PD的發(fā)病進(jìn)程。下面將概述EAA和IAA在PD中所發(fā)揮著的作用。

1.谷氨酸：GLU是參與細(xì)胞合成蛋白質(zhì)和中間代謝過程的一種必需氨基酸，同時(shí)也是CNS內(nèi)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它所介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞主要在神經(jīng)發(fā)育、認(rèn)知、學(xué)習(xí)及突觸可塑性方面發(fā)揮作用[16]。機(jī)體正常神經(jīng)傳導(dǎo)所需要的是生理濃度下安全無毒的GLU，而當(dāng)GLU濃度達(dá)到最大閾值后會(huì)產(chǎn)生毒性作用，這一毒性過程最先是由約翰·奧爾尼在1969年提出，之后被稱為興奮性毒性。有研究表明，DA能神經(jīng)元的變性死亡是由于GLU的興奮性毒性造成，其毒性的產(chǎn)生主要受來自神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞上的受體及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響，這提示著GLU受體及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與興奮性毒性過程，與PD的發(fā)病關(guān)系緊密[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，寡聚的α-synuclein一方面能釋放過量的星形膠質(zhì)細(xì)胞GLU，激活神經(jīng)元突觸外N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate acid, NMDA)受體誘導(dǎo)突觸損傷；另一方面能直接激活NMDA受體誘導(dǎo)損傷。針對NMDA受體誘導(dǎo)的突觸損傷，Trudler等[18]采用NMDA受體拮抗劑進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，突觸外NMDA受體活性會(huì)選擇性抑制進(jìn)而保護(hù)突觸免受寡聚α-synuclein的誘導(dǎo)損傷。上述研究可以看出α-synuclein可能會(huì)加速GLU興奮性毒性對神經(jīng)元的損傷危險(xiǎn)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能失調(diào)是眾多PD患者常見的共性特征，抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)體功能會(huì)引起DA能神經(jīng)元死亡誘發(fā)PD癥狀[19]。因此，深入了解GLU興奮性毒性的分子機(jī)制，可為理解PD的發(fā)病機(jī)制提供更多的信息。

2.天門冬氨酸：ASP是一種由GLU經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用轉(zhuǎn)化而成的興奮性遞質(zhì)，參與腦神經(jīng)代謝、記憶、情緒等方面[20]。先前的研究發(fā)現(xiàn)，ASP可與GLU共同參與興奮性毒性過程，這是由于ASP是NMDA受體的天然配體，可激活NMDA受體產(chǎn)生興奮性效應(yīng)，進(jìn)而參與興奮性毒性過程以損傷DA能神經(jīng)元[17,21]。雖說ASP在PD中發(fā)揮著作用不如GLU，但它所在PD中擔(dān)任的角色同樣是至關(guān)重要的。此外，袁永勝觀察早期PD血漿神經(jīng)遞質(zhì)水平變化發(fā)現(xiàn)ASP水平顯著降低，與統(tǒng)一評分量表(UPDRS)部分評分呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為ASP的異常可能與PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)[21]。因此，恢復(fù)ASP水平可降低興奮性毒性來改善PD的異常行為。

3.甘氨酸：GLY是一種可對突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生抑制性效應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，在抗炎、免疫調(diào)節(jié)以及細(xì)胞保護(hù)方面發(fā)揮著重要作用。高濃度的GLY具有神經(jīng)保護(hù)作用。Egger等[22]研究發(fā)現(xiàn)，GLY能減少脂多糖/干擾素-γ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，增加活細(xì)胞比例，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化引起的炎性反應(yīng)，與PD密切相關(guān)。GLY除對突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生抑制性效應(yīng)，還可能與GLU共同參與興奮性毒性過程，這是由于NMDA受體的離子化激活需要激動(dòng)劑GLU和輔激動(dòng)劑GLY共同協(xié)作完成[23]。因此，GLY在PD的發(fā)病過程可能充當(dāng)著兩種角色，一種作為抑制性遞質(zhì)，參與神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)；一種作為GLU的協(xié)同激動(dòng)劑，參與GLU的興奮性毒性過程。總之，無論哪種情況，GLY與PD之間均存在著密不可分的關(guān)聯(lián)性。

4.γ-氨基丁酸：GABA是由GLU脫羧形成的代謝產(chǎn)物，主要分布在大腦基底節(jié)、海馬以及小腦等，尤其在紋狀體內(nèi)含量最為密集[24]。GABA作為抑制性遞質(zhì)，其作用主要是維持興奮性GLU與抑制性GABA之間的平衡穩(wěn)定[25]。當(dāng)DA耗竭時(shí)，基底神經(jīng)節(jié)中直接通路和間接通路發(fā)生失衡，導(dǎo)致間接通路活性的釋放，最終引起丘腦GABA濃度升高和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)缺乏促進(jìn)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)GABA水平的升高與PD步態(tài)障礙的程度相關(guān)[26]。此外，van Nuland等[27]研究發(fā)現(xiàn)，初級運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中的GABA濃度與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為GABA不依賴DA能神經(jīng)，調(diào)節(jié)PD的病理生理過程。另外，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可誘發(fā)神經(jīng)炎癥，加重DA能神經(jīng)元死亡，此過程受GABA能神經(jīng)傳遞的負(fù)調(diào)節(jié)[28]。因此，增加GABA含量可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活進(jìn)而抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)生。Liu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1抑制劑可通過增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元的傳遞來阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，進(jìn)而PD模型中發(fā)揮著神經(jīng)保護(hù)作用。綜上，糾正基底神經(jīng)內(nèi)GABA水平，可改善神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)絡(luò)紊亂達(dá)到減輕PD癥狀的目的。

三、展 望

PD是一種與基底節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)絡(luò)紊亂有關(guān)的神經(jīng)變性疾病，黑質(zhì)紋狀體內(nèi)DA耗竭是PD的發(fā)病基礎(chǔ)。目前PD的發(fā)病機(jī)制尚不清晰，但可以確定的是神經(jīng)遞質(zhì)參與PD的全過程，以神經(jīng)遞質(zhì)為代表的DA替代策略仍是現(xiàn)今治療PD的最有效的治療手段，然而DA替代手段并不能阻止PD的發(fā)展，甚至長期服用會(huì)加重病情。因此，從新角度出發(fā)去找尋PD的治療方法具有現(xiàn)實(shí)意義。現(xiàn)研究已表明，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)參與PD的全過程，且針對性恢復(fù)神經(jīng)遞質(zhì)水平以有效糾正基底節(jié)遞質(zhì)紊亂被認(rèn)為有利于PD的治療[1]。PD的發(fā)病是由于多種神經(jīng)遞質(zhì)參與影響的，以神經(jīng)遞質(zhì)為靶點(diǎn)的治療途徑將成為預(yù)防和減緩神經(jīng)退行性病變的新方向。現(xiàn)今關(guān)于以神經(jīng)遞質(zhì)受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為主線的抗PD藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已取得了不錯(cuò)的成績，但倘若應(yīng)用于臨床，仍需進(jìn)一步探索神經(jīng)遞質(zhì)如何影響PD的進(jìn)程以及分子機(jī)制。相信不久的將來，神經(jīng)遞質(zhì)與PD的研究將打破現(xiàn)今抗PD藥物存在的局限性。