非甲狀腺性病態(tài)綜合征與慢性心力衰竭的相關(guān)性研究

熱甫開提·阿不都哈力克 朱紅楊 艾力曼·馬合木提

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種器質(zhì)性心臟病的終末階段，具有高病死率、致殘率及再住院率[1,2]。據(jù)估計，全世界有6430萬人患有CHF，我國3.30億現(xiàn)癥心血管疾病患者中CHF患者占890萬[2,3]。非甲狀腺性病態(tài)綜合征(non-thyroidal illness syndrome，NTIS) 是由于危重病期間甲狀腺激素代謝的改變或下丘腦-垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)能力降低所致的血清甲狀腺激素水平異常變化的一類綜合征，包括低T3綜合征、低T3-低T4綜合征、低T4綜合征或高T4綜合征[4]。其中低T3綜合征是NTIS最常見的異常。CHF患者NTIS發(fā)生率及其與病程、CHF標(biāo)志物關(guān)系尚不明確。本研究擬從不同射血分?jǐn)?shù)CHF患者NTIS發(fā)生率差異，CHF危重程度與NTIS聯(lián)系及CHF標(biāo)志物與NTIS間的線性關(guān)系的角度揭示CHF與NTIS內(nèi)在聯(lián)系。

對象與方法

1.研究對象：本研究為回顧性研究。研究對象來自新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心2017年1月～2020年10月收治的CHF患者1138例，其中男性748例，女性390例，平均年齡為61.293±12.640歲。

2. 診斷及分組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)甲狀腺功能將納入患者分為NTIS組和非NTIS組。根據(jù)CHF診治指南，將納入的CHF患者分為LVEF<40%的射血分?jǐn)?shù)降低的CHF(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)組、LVEF 40%～49%的射血分?jǐn)?shù)中間值的CHF(heart failure with preserved ejection fraction，HFmrEF)組和LVEF≥50%的射血分?jǐn)?shù)保留的CHF(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)組[1]。NTIS診斷標(biāo)準(zhǔn)包括[4]：低T3綜合征(參考值：3.28～6.47pmol/L)、低T4綜合征(參考值：7.64～16.03pmol/L)、低T3-低T4綜合征或高T4綜合征。

3.標(biāo)本采集及檢測方法：研究對象于入院第2天清晨空腹抽取3～5ml肘靜脈血。采血后立刻送往新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生化實(shí)驗(yàn)室，統(tǒng)一檢測NT-Pro BNP、甲狀腺功能、血常規(guī)、肝腎功能、血脂、同型半胱氨酸、胱抑素肽C等指標(biāo)。

結(jié) 果

1.患者一般臨床資料比較：本研究共納入CHF患者1138例，其中NTIS患者共408例(35.9%)，非NTIS患者共730例(64.1%)。與非NTIS組比較，NTIS組患者年齡更大，心率更快；心功能Ⅳ級者占比更多(P<0.05)。N末端B型利鈉肽原(NT-pro BNP)、左心室舒張末期內(nèi)徑、血肌酐、同型半胱氨酸、胱抑素肽C、C反應(yīng)蛋白水平顯著增高(P<0.05)。射血分?jǐn)?shù)、肥胖者占比、收縮壓及舒張壓、血紅蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血鈉水平顯著下降(P<0.05)。兩組患者性別、飲酒、CHF病因占比及血鉀水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者一般信息差異性分析

2.不同射血分?jǐn)?shù)CHF患者合并NTIS差異性分析：本研究共納入低T3綜合征患者408例，低T4綜合征患者20例，其中20例低T4綜合征患者均合并低T3綜合征。HFpEF、HFmrEF及HFrEF組分別占低T3綜合征14.7%、28.4%及56.9%，其中HFrEF組中低T3綜合征患者比例最高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。低T4綜合征患者共20例，其中HFmrEF組12例(60.0%)，HFrEF組8例(40.0%)(表2)。

表2 不同射血分?jǐn)?shù)CHF患者合并NTIS差異性分析[n(%)]

3.FT3與CHF危險因素相關(guān)性分析：本研究納入的NTIS綜合征患者以低T3綜合征為主。FT3水平與CHF危險因素的相關(guān)性分析提示：FT3水平與射血分?jǐn)?shù)(r=0.093)，白蛋白(r=0.378)，血紅蛋白(r=0.354)及BMI(r=0.247)呈正相關(guān)(P<0.05)。與NT-Pro BNP(r=-0.460)，年齡(r=-0.257)及肌酐水平(r=-0.285)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，表3)。

表3 FT3與CHF危險因素相關(guān)性分析

討 論

NTIS是20世紀(jì)70年代提出的概念，是指由于危重病期間甲狀腺激素代謝的改變或下丘腦-垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)能力降低所致的血清甲狀腺激素濃度的異常變化的一類綜合征[4]。NTIS的生理病理機(jī)制復(fù)雜，可能是垂體-甲狀腺功能的急、慢性改變等多種因素共同作用的結(jié)果。已有研究證實(shí)，NTIS是心肌梗死、CHF、冠狀動脈彎路移植術(shù)、衰老綜合征、急性腦卒中及ICU重癥患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[5～11]。另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，心血管病患者合并NTIS者占21.7%，其中，CHF患者合并NTIS比例最高(24.5%)，其次為急性心肌梗死(18.9%)[12]。本研究共納入1138例CHF患者，其中非NTIS患者共730例(64.1%)，NTIS患者共408例(35.9%)。CHF合并NTIS患者比例較Wang等[12]發(fā)表的Meta分析高(35.9% vs 24.5%)，可能與本研究納入的HFrEF及心功能Ⅳ級的CHF患者比例較高有關(guān)。

Tognini等[13]研究發(fā)現(xiàn)，NTIS是住院老年人中常見的綜合征，并隨著年齡的增長發(fā)生率增加。高達(dá)62%的80歲以上住院患者和65%的60歲以上的住院患者合并NTIS綜合征。本研究結(jié)果提示，CHF合并NTIS患者年齡更大?？赡芘c老年患者炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的Ⅰ型和Ⅱ型脫碘酶活性失衡，應(yīng)激誘導(dǎo)激素和細(xì)胞因子介導(dǎo)的下丘腦和垂體對甲狀腺激素敏感度降低，T4蛋白結(jié)合和細(xì)胞攝取減少等因素有關(guān)[14]。

相關(guān)研究資料顯示，甲狀腺激素水平變化與CHF密切相關(guān)[15,16]。心功能障礙的嚴(yán)重程度與NTIS的發(fā)生率呈正相關(guān)[17]。低T3與住院CHF患者病死率有關(guān)[18]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素異?？赏ㄟ^增加腫瘤壞死因子及細(xì)胞內(nèi)白介素-1的表達(dá)，促進(jìn)炎性反應(yīng)的激活，增加心肌細(xì)胞的氧化損傷，加重心臟功能的惡化[19]。另有研究顯示，老年或心功能不全者受益于甲狀腺替代療法[15]。因此，研究CHF臨床特征有一定臨床意義。本研究中CHF合并NTIS患者射血分?jǐn)?shù)更低，心功能Ⅳ級者占比更高，提示，NTIS有望成為CHF較好的預(yù)測及評估指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，CHF合并NTIS患者血紅蛋白低，白蛋白水平低，提示，CHF合并NTIS患者可能處于營養(yǎng)欠佳狀態(tài)。營養(yǎng)不足可能改變了下丘腦-垂體軸的敏感度，起到調(diào)節(jié)促甲狀腺激素分泌的作用[20]。因此，對危重癥CHF患者的多學(xué)科合作，規(guī)范化的營養(yǎng)支持治療可能加快CHF合并NTIS患者的康復(fù)速度。

目前尚未發(fā)現(xiàn)與不同射血分?jǐn)?shù)CHF與NTIS相關(guān)研究。本研究結(jié)果提示，HFpEF、HFmrEF及HFrEF組分別占低T3綜合征14.7%、28.4%及56.9%，其中HFrEF組中低T3綜合征患者比例最高?？赡芘cHFrEF患者病情危重，機(jī)體一般狀態(tài)更差有關(guān)。當(dāng) CHF 患者心功能處于失代償階段時，隨著心功能的惡化，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，心肌細(xì)胞的損害加重，炎性反應(yīng)加重，從而引起心室的重構(gòu)[21]。甲狀腺激素水平的降低可以直接影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致心力衰竭加重。同時，心力衰竭患者機(jī)體營養(yǎng)差，消耗較大，常有肝淤血，隨著病情長期延續(xù)，血清蛋白水平明顯降低，也易致NTIS。因此心功能差的HFrEF患者更容易合并NTIS，對此類患者早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療可能可以改善HFrEF患者預(yù)后。

作為評估CHF病情程度、心室重構(gòu)的良好生物學(xué)標(biāo)志物，NT-Pro BNP可以用于CHF患者的危險分層及預(yù)后評估。本研究對FT3水平與CHF危險因素的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3與NT-Pro BNP呈負(fù)相關(guān)。因此，需要更多前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，F(xiàn)T3協(xié)同NT-Pro BNP能否用于評價CHF病情嚴(yán)重程度。本研究還提示，CHF患者FT3水平與白蛋白及血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，因此，低FT3水平可能提示CHF患者營養(yǎng)欠佳狀態(tài)。

綜上所述，CHF合并NTIS患者心功能及營養(yǎng)狀態(tài)更差，貧血更重。HFrEF患者合并NTIS比例更高。高齡及NT-Pro BNP高的CHF患者FT3水平更低。NTIS有望成為CHF評估及預(yù)后的新指標(biāo)。CHF患者出現(xiàn)NTIS可能提示CHF患者病情危重，需早期干預(yù)。