HSIL宮頸冷刀錐切術后切緣陽性的臨床處理及轉歸

袁 博 王武亮 趙 虎 王利君

隨著宮頸癌篩查的普及及大眾對宮頸癌疫苗關注度的增高，臨床上宮頸的高級別鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)越來越多見。根據美國陰道鏡、宮頸病理學會(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,ASCCP)指南的建議:對于宮頸低級別鱗狀上皮內病變的患者可以隨訪觀察，而宮頸高級別鱗狀上皮內病變的患者可采取手術治療，一般選擇宮頸錐切術，它可在進一步了解病變程度的同時切除現有的病變[1]。但臨床上經常遇到錐切術后切緣陽性的患者，部分患者因懼怕疾病進展選擇再次行宮頸錐切術或子宮切除術，但往往術后病理無病灶殘留。這不禁引起我們思考，HSIL宮頸錐切術后切緣陽性的患者是否需要再次手術？不手術疾病會進展嗎？錐切術后病灶殘留的高危因素有那些？如何能避免或減少病灶的殘留？本研究收集了筆者醫院2013年1月～2018年1月5年間因HSIL行宮頸冷刀錐切術后切緣陽性患者的臨床資料及術后處理措施，行回顧性分析，以期尋找適合此類患者的臨床處理方法。

資料與方法

1.研究對象：收集2013年1月～2018年1月在筆者醫院就診的宮頸高級別鱗狀上皮內病變(HSIL)行宮頸冷刀錐切患者的臨床資料，共1764例。術前筆者醫院患者均經陰道鏡活檢，結果由兩位副高級職稱以上病理醫師確診，術前外院病理均經筆者醫院病理科會診確認。其中切緣陽性患者286例，患者平均年齡38.7(23～54)歲，其中切緣為HSIL患者241例，切緣為宮頸浸潤癌45例(其中ⅠA1期26例，ⅠA2期15例，ⅠB1期4例，本研究不包括切緣為宮頸浸潤癌的患者)。

2.手術方法：術中用盧戈碘稀釋1/4濃度，涂抹到宮頸上，宮頸3點、9點處注射垂體后葉素稀釋液各3ml(垂體后葉素6U+0.9%NaCl注射液20ml)減少創面出血，使用23號圓手術刀片，沿碘不著色區外緣3～5mm處垂直切入，錐形向下切除，錐高1.5～2.5cm(根據轉化區的類型)，殘余宮頸創面采用Sturmdoff法縫合止血成型。在切下來標本的12點外切緣處縫線標記后甲醛固定，送筆者醫院病理科檢查。

3.判定切緣陽性及病變殘留的標準[2]：切緣陽性：第1次錐切的標本，只要有1處可見病變，或切緣與病變的距離<1mm，無論內切緣還是外切緣，均判定為切緣陽性。病變殘留：第2次術后殘存宮頸組織中仍有HSIL或浸潤癌病灶。患者最終診斷：兩次手術術后病理中最高病變級別作為最終診斷。總結患者手術前后的臨床資料如標本切緣陽性率及術后隨訪疾病復發情況。

4.錐切術后切緣陽性的處理：根據患者有無生育要求、年齡、意愿，充分與患者溝通各種處理優缺點及可能風險，患者自愿選擇進一步處理方案。包括:①再次宮頸錐切術(術后3個月施術)；②全子宮切除(術后1周內施術)；③暫不行再次手術，術后密切隨訪。包括人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)及宮頸細胞學(thinprep cytology test，TCT)檢查，陰道鏡檢查，必要時宮頸活檢或加做宮頸管搔刮。①②術后每6個月復查TCT、HPV,③術后每4～6個月復查TCT、HPV、陰道鏡和(或)ECC。①②③連續2次復查TCT、HPV均為陰性者轉常規篩查。隨訪時間截至到2020年6月，最短30個月，最長90個月。術后復發指術后隨訪過程因TCT、HPV異常，在陰道鏡下活檢組織病理提示為HSIL或宮頸浸潤癌。

5.統計學方法：采用SPSS 23.0統計學軟件對數據進行處理分析，應用Logistics多因素分析回歸模型計算影響病灶殘留的相關風險因素。標本切緣陽性、切緣類型及手術方式和病灶殘留的比較采用χ2檢驗。不同的臨床處理措施與術后疾病復發的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.HSIL患者宮頸冷刀錐切術后病變殘留的危險因素分析:5年間在筆者醫院接受宮頸冷刀錐切的宮頸HSIL患者共1764例，患者年齡23～54歲，平均年齡38.7歲。HPV16感染856例，HPV18感染357例，其他高危型別感染551例，混合感染473例。Ⅰ型轉化區1023例，Ⅱ型轉化區436例，Ⅲ型轉化區305例。切緣陽性患者共286例，其中切緣為HSIL的患者241例(84.3%)；切緣為宮頸浸潤癌的45例(15.7%)，切緣陽性率分別為13.7%(241/1764)和2.6%(45/1764)；宮頸錐切術后病理升級率為2.6%。為了解二次手術后病變殘留患者的年齡、術前HPV感染的類型、切緣是否陽性、陰道鏡下轉化區的類型對病變殘留的影響，通過Logistic多因素分析回歸模型分析發現，切緣是否為陽性對病變殘留的影響差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅲ型轉化區增加病變殘留的風險(P<0.05)。年齡、術前HPV感染的類型不是高危因素，對病變殘留影響差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 HSIL宮頸冷刀錐切術后病變殘留的危險因素分析

2.宮頸冷刀錐切術后切緣的類型及再次手術的方式與病灶殘留的關系: 1764例患者中,切緣為HSIL的患者241例,切緣陰性的患者1478例。其中切緣為HSIL患者中有157例行二次手術(子宮切除90例，再次錐切67例)，再次手術后病變殘留率為14.0%(22/157)，切緣陰性的患者中有165例行子宮切除術，術后病灶殘留率為1.8%(3/165), 二者比較差異有統計學意義(χ2=16.706,P<0.001)。切緣為HSIL再次手術的157例患者中，再次宮頸錐切患者術后病灶殘留8例，殘留率為11.9%(8/67)，子宮切除術后病灶殘留14例，殘留率為15.6%(14/90)，二者比較差異無統計學意義(χ2=0.417,P>0.05)。二次手術后病灶殘留與切緣類型的關系及切緣陽性的患者再次手術方式與病灶殘留的關系詳見表2、表3。

表2 二次手術后病灶殘留與切緣類型的關系(n)

表3 切緣陽性的患者再次手術方式與病灶殘留的關系(n)

3.切緣陽性患者不同處理方式與復發率的關系: 241例切緣為HSIL的患者，90例行全子宮切除，67例行兩次宮頸錐切手術。84例切緣為HSIL的患者未行二次手術，行定期隨訪，每4～6個月復查TCT、HPV、陰道鏡及ECC。行二次手術的患者術后每6個月行TCT、HPV，所有患者連續兩次復查TCT、HPV均為陰性者轉常規篩查。隨訪時間截止到2020年6月，中位隨訪時間45個月(最短30個月，最長90個月)。子宮切除組2年內復發率為8.9%(8/90)，2年以上復發率15.9%(13/82)；再次宮頸錐切手術組2年內復發率為16.4%(11/67)，2年以上復發率19.6%(11/56)，隨訪組2年內復發率為19.0%(16/84)，2年以上復發率22.1%(15/68)，三者比較差異無統計學意義，詳見表4。

表4 臨床不同處理方式與疾病復發的關系(n)

討 論

1.HSIL患者采取宮頸冷刀錐切治療時應根據不同轉化區采取不同切除范圍，力求無病變殘留:宮頸病變行宮頸錐切術后切緣陽性是臨床工作中經常碰到的情況，有研究顯示，HSIL錐切術后切緣陽性率高達23%[3]。本研究中切緣陽性率為16.2%，稍低于文獻的報道。切緣陽性與采取的手術方式、轉化區類型、病變的程度以及病變的面積等因素有關[4]。大部分的研究表明，切緣陽性是宮頸錐切術后病灶殘留的危險因素，與本研究結果一致。HSIL錐切后切緣陽性的殘留率明顯高于切緣陰性者，但因宮頸病灶呈分布跳躍性，即使切緣陰性，也不能完全排除病灶殘留的可能[5，6]。本研究得出另一結論，Ⅲ型轉化區也是宮頸冷刀錐切術后病灶殘留的危險因素，考慮可能與轉化區內移手術切除范圍不足有關。因此，HSIL患者采取宮頸冷刀錐切治療時應根據不同轉化區采取不同切除范圍，力求無病變殘留。

2.錐切術后切緣陽性再次手術方式與病變殘留的關系: 錢曉月等[7]研究發現，錐切術后切緣病變程度越重, 殘留病變率也隨之升高。本研究結果表明，宮頸錐切切緣陽性的患者二次手術后病灶殘留率為10.4%，明顯高于切緣陰性的患者(1.8%)，差異有統計學意義。因此本研究認為應區別對待其后續隨訪、治療。有文獻報道，對于年齡≥50歲、錐切后內切緣為陽性、陰道鏡下評估不滿意、病變累及多個象限的患者,臨床推薦再次手術治療，手術即可再次行診斷性宮頸錐切術,或治療后殘存宮頸組織較小而再次錐切困難時也可行子宮切除術，以降低術后病變殘留的可能[8]。本研究結果顯示，二次手術的具體手術方式與病灶殘留多少無關，子宮切除術較宮頸錐切術術后觀察到切除手術標本病灶殘留率無明顯差別。因此，對于有生育要求或年輕的患者，溝通后如要求再次手術的應選擇創傷小的宮頸錐切術。對于無生育要求、年齡≥50歲、再次錐切術難以實施的患者也可考慮行子宮切除術，可減少一部分患者隨訪過程中的心理負擔，并避免日后子宮上各種病變的發生。

3.年輕或有生育要求的患者錐切術后切緣陽性一定要再次手術嗎？陳憶等[9，10]研究發現，HSIL宮頸錐切后切緣陽性和病灶殘留的患者更容易出現疾病的復發和進展,因此術后應加強隨訪。有文獻報道，HSIL患者宮頸錐切后疾病的復發和進展多數發生在治療后的2年內，與HPV持續感染有關[11～13]。本研究得出結論，子宮切除組2年內復發率為8.9%，2年以上復發率為15.9%；再次宮頸錐切手術組2年內復發率為16.4%，2年以上復發率為19.6%，隨訪組2年內復發率為19.0%，2年以上復發率為22.1%，三者比較差異無統計學意義。說明錐切術后切緣陽性的患者再次復發與采取的進一步處理措施無明顯關系，且子宮切除與再次錐切病變殘留率比較差異無統計學意義，對于切緣陽性的患者可以采取更為微創的治療措施或者對于有生育要求的患者可密切隨訪。特別是針對年輕和(或)有生育要求的患者，可充分溝通后采取隨訪觀察，避免或減少再次錐切或子宮切除給患者造成后續對生育及心理的影響。有研究者建議對于宮頸錐切術后切緣陽性的患者術后4～6個月可重復TCT及ECC的聯合檢查,如組織病理學診斷為疾病復發,可采用重復的診斷性錐切術或全子宮切除術[14，15]。子宮錐切術后HPV陽性規范化管理專家共識也指出，對于宮頸錐切術后HPV陽性的患者，首先要了解殘留宮頸是否有病變及病變的部位及性狀，采用再次宮頸錐切或子宮切除術并不是最佳選擇[16]。宮頸錐切術后再次行HPV或HPV、TCT聯合篩查的時間為術后6個月，術后經充分評估，當組織學確診為復發或持續性的宮頸鱗狀上皮高級別病變時，可考慮再次手術。

綜上所述，宮頸錐切術后切緣陽性再次手術后病灶殘留率低，并且隨訪再次手術患者短期、長期復發結局無明顯差別。因此，對于HSIL宮頸冷刀錐切術后切緣陽性的患者決定是否需要再次手術，應根據病理類型、年齡、有無生育要求等因素謹慎決策。