扁桃體腺樣體手術患兒圍術期呼吸系統不良事件的預測模型建立

張 琴 沈方明 魏慶鳳 張月英

圍術期呼吸系統不良事件(perioperative respiratory adverse events，PRAE)是導致患兒麻醉期間病死率的主要原因之一。[1]。PRAE主要包括喉痙攣、支氣管痙攣、氧飽和度降低、長時間咳嗽、氣道阻塞及喘鳴[2～4]。兒童患者由于頭大、舌大、頸短、氣道狹窄、換氣效率不佳、氧儲備低等特征，且常合并有上呼吸道感染癥狀，圍術期常出現不同程度的PRAE。PRAE發生率約為15%，在某些普通外科手術中高達50%[5]。兒童麻醉患者術前評估有限，臨床上早期發現PRAE高?；颊?，積極采取有效治療措施，對麻醉醫生、外科醫生以及患者家屬等都十分重要，但目前尚缺乏識別高?；颊叩墓ぞ遊6]。國外對PRAE相關危險因素有研究報道[4,7～10]，但國內較少進行模型可視化，比如列線圖或者評分表的形式。筆者旨通過建立PRAE的Logistic回歸模型，并繪制Nomogram列線圖，個體化評估PRAE發生概率，有助于術前篩查出PRAE的高風險人群并為其預防和治療提供理論依據。

對象與方法

1.研究對象：本研究是一項單中心、前瞻性、觀察性隊列研究，研究對象是2020年7月～2021年5月在徐州醫科大學附屬醫院擇期行扁桃體腺樣體手術的310例患兒，研究獲得了徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會(XYFY2021-KL018-01)批準。該試驗在中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR200003810)注冊。在納入研究對象之前，先獲得父母或者其他監護人的書面知情同意，在可能的情況下并征得孩子的同意。納入標準：①年齡為18歲以下(包括18歲)；②ASA分級Ⅰ～Ⅱ級；③擬在全身麻醉下行扁桃體腺樣體切除術的患兒。排除標準：①已插管，或者進行氣管切開；②術前氧飽和度低于95%的患者；③神經肌肉疾病、腦癱、癲癇發作、心功能不全者；④父母有嚴重聽力或視力障礙，無法與醫生有效交流；⑤不能理解量表內容、拒絕參與者。剔除標準：①術中出現嚴重意外情況者(大出血、心跳驟停等)；②依從性差、要求退出者；③隨訪過程中因客觀因素不能繼續參與試驗者；④失訪。采用簡單隨機抽樣法將患者以7∶3比例分為建模組(n=217)和驗證組(n=93)。

2.一般資料及試驗資料采集：研究對象是由1名研究團隊成員根據納入標準從擇期手術名單中確定的。在手術前1天，由1名經過專業訓練的麻醉醫生進行詳細的術前訪視。本試驗按照自制的病例報告表(case report form, CRF)采集患者基本信息，以及患兒當時的身體狀態。包括年齡、性別、ASA分級、BMI、父母聯系方式等；疾病史(先天性心臟病、既往肺部疾病等)、服藥史(過敏藥、抗病毒藥等)、手術史、家族史、過敏史等；異常檢查結果、檢驗結果；術前用藥情況；禁食時間、現存呼吸道感染癥狀和癥狀出現時間等。入手術室后常規監測脈搏氧飽和度(SpO2)、心電圖(ECG)、無創動脈血壓(NIBP)、心率(HR)。所有患兒按照主管麻醉(以下簡稱主麻)醫師所制定的麻醉方案進行麻醉。術后將患兒轉入麻醉后恢復室(post-anesthesia care unit, PACU)繼續觀察。記錄患者術前用藥(右美托咪啶、咪達唑侖)；麻醉誘導、維持方式(靜脈、吸入、靜吸復合)、手術具體術式、主麻醫師級別(主治、主任醫師)；記錄液體出入量，圍術期其他用藥種類和劑量(包括圍術期鎮痛藥、鎮痛泵)；記錄麻醉時間、手術時間，PACU停留時間等。記錄相關呼吸系統不良事件以及其他不良事件和處理方式。并在回病房后進行電話隨訪。根據既往文獻定義本試驗中監測的呼吸系統不良事件[3]。

結 果

本研究根據納排標準收集非心臟手術患兒共324例，剔除手術當日全身麻醉改局部麻醉6例，因重感冒暫停手術8例，最終有310例(95.67%)納入分析。采用簡單隨機抽樣法將患者以7∶3比例分為建模組(n=217)和驗證組(n=93)。建模組患者中，PRAE組年齡、肥胖、被動吸煙史、上呼吸道感染程度、主麻醫師級別、術前鎮靜用藥和七氟烷維持時間與非PRAE組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 建模組小兒患者PRAE的單因素分析[n(%)，M(IQR)]

經多重共線性檢驗，年齡、肥胖、被動吸煙史、上呼吸道感染程度、主麻醫師級別、術前鎮靜用藥及七氟烷維持時間各因素方差膨脹系數(VIF)均<10，容忍度(tolerance)均>0.1且<1。則表示自變量間不存在多重共線性問題。將單因素回歸分析中P<0.05的變量納入到Logistic回歸方程中進行分析，結果顯示幼齡、肥胖、被動吸煙史、上呼吸道感染程度是扁腺手術患兒圍術期呼吸系統不良事件發生的獨立風險因素，高級別主麻醫師、術前應用右美托咪定鎮靜藥是其保護性因素(P<0.05，表2)。

表2 PRAE的Logistic回歸分析結果

根據多因素分析結果建立的模型表達方程式為：logit(P)=0.373-0.123×年齡+0.695×肥胖+0.665×輕度上呼吸道感染+1.479×中/重度上呼吸道感染+0.728×被動吸煙-0.647×高主麻醫師級別-0.953×術前用右美托咪定。PRAE預測模型列線圖，詳見圖1，根據每項分數計算總分數，從而得出風險概率。

圖1 扁桃體腺樣體手術患兒PRAE風險預測列線圖

經Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗提示模型擬合度良好(χ2=10.735,P=0.217)，表示應用該模型預測PRAE發生情況與實際情況符合程度較高，相應的校準曲線詳見圖2A。模型的ROC曲線下面積(AUC)為0.754(P<0.01, 95% CI:0.691～0.818),提示該模型的區分度良好，詳見圖3A。

圖2 列線圖模型校準曲線A.建模組;B.驗證組

圖3 受試者工作(ROC)曲線A.建模組;B.驗證組

建模組與驗證組PRAE發生率分別為51.2%、52.7%。兩組患者在一般資料和圍術期情況方面比較差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

表3 建模組與驗證組患者一般情況和圍術期各項情況比較[n(%),M(IQR)]

以驗證組資料(n=93)進一步內部驗證模型預測價值。繪制驗證組的ROC曲線及校準曲線。驗證組AUC為0.774(P<0.01, 95% CI:0.679～0.870)，提示該模型的區分度良好，詳見圖3B。經Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗提示模型擬合度良好(χ2=5.679,P=0.683)，相應的校準曲線,詳見圖2B。說明該列線圖經驗證具有較好的區分度、校準度，具備一定的可重復性及外推性。

討 論

預計進入Logistic回歸分析的因素為12個，PRAE發生率約50%左右，假定失訪率為20%的情況下至少需要樣本量為288例(8×10/50%×1.2)，本試驗最終納入符合標準患者310例。按照建模組與驗證組7∶3的比例來進行模型的隨機抽樣內部驗證[11]。

兒童常因各種原因導致手術取消，常見的有上呼吸道感染。而扁桃體腺樣體肥大嚴重時會造成患兒罹患中耳炎、睡眠障礙、慢性缺氧等事件，因而需盡早手術治療。隨著兒科麻醉的快速發展，如何平衡風險與獲益、對患兒進行風險因素的評估，一直是關注的焦點。在既往研究中，PRAE發生率在15%左右，在某些外科手術中可達50%[5,7]。本研究中發生率為52%左右，本研究為扁桃體腺樣體肥大切除術患者，并多伴有阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)，且手術時機多為秋冬季。本研究提示，PRAE的獨立危險因素包括幼齡、肥胖、被動吸煙史、上呼吸道感染程度，保護性因素包括高級別主麻醫師級別、術前應用右美托咪定鎮靜。

幼齡和肥胖是被眾多試驗證實的危險因素。PRAE的發生率隨著年齡的降低而增加，特別是喉痙攣，年齡每增加1年，相對風險降低11%[2,12]。本研究中PRAE組年齡明顯低于非PRAE組。而肥胖導致呼吸系統病理生理改變和儲備功能降低，使得該類患兒術后肺部并發癥風險明顯增加。與體重正常的兒童比較，接受擇期手術的肥胖兒童有更高PRAE的發生率。高級別主麻醫師的級別已被確定為小兒麻醉圍術期呼吸系統不良事件的保護因素，盡管降低風險的益處非常小[4]。僅與降低氧飽和度的發生率有關，而與其他呼吸系統不良事件的發生無關。本研究多因素結果顯示高級別主麻醫師即主任醫師相較于主治醫師，PRAE發生率更低。

上呼吸道感染(upper respiratory tract infections, URTI)是患兒術前最常見的合并癥，大約30%擇期手術的患兒有活躍的URTI癥狀[13]。本研究不同程度的上呼吸道感染患者有126例(占41%)。術前合并URTI會增加手術的風險，從而增加呼吸系統并發癥的發生率，導致手術延期[14,15]。研究表明即使癥狀已消失數周，但病毒感染導致的局部炎性介質的釋放以及自主神經功能的改變，從而導致呼吸道的高反應性依然存在，仍可能增加圍術期呼吸不良事件的風險[4, 5]。本研究顯示上呼吸道感染程度越嚴重，發生PRAE風險越大。但上呼吸道感染時間卻不是PRAE的獨立危險因素，可能由于本研究納入樣本量太少，以及監護人的文化程度差異，尚不足以說明兩者之間的統計學關系。

經歷麻醉或手術的患兒50%～75%表現出明顯的焦慮和恐懼，目前常用術前鎮靜藥減輕患兒焦慮及恐懼[16]。多項研究表明右美托咪定對呼吸系統不良事件的發生具有保護作用，右美托咪定通過減少藍斑核中去甲腎上腺素的釋放而產生鎮靜作用，鎮靜狀態類似于自然的非快眼動睡眠，因此其安全性高，具有良好的鎮靜效果[4,17～20]。而目前國內外針對術前應用咪達唑侖對PRAE影響存在爭議，術前咪達唑侖的使用似乎增加了PRAE的發生[21]，但又有研究表明對PRAE具有一定的預防作用[4]。在本試驗中術前右美托咪定是PRAE的保護性因素，而咪達唑侖差異無明顯統計學意義，但其OR值為1.036，表明咪達唑侖與不使用術前鎮靜用藥比較，發生PRAE的概率是增加的。盡管多項動物研究均表明咪達唑侖對氣道收縮具有保護作用，但臨床試驗的結果卻是相矛盾的，且只是針對支氣管痙攣，需開展更多的實驗予以進一步探索。

目前臨床上對PRAE預測使用較多的是COLDS評分表，是一種啟發式的組織工具，有助于標準化上呼吸道感染兒童是否繼續進行手術決策，傳遞風險，而不提供特定并發癥的統計概率[8]。且該研究風險因素納入不足，如年齡、肥胖、主麻醫師級別等，所以就有在這個量表的基礎上進行改善的可能。其他研究較多的多因素Logistic回歸模型通常以不易理解的數學方程表達式或者只是給出OR值來呈現結果，不方便廣泛應用于臨床[15,22,23]。所以近些年越來越多研究利用Nomogram列線圖將多因素分析結果可視化，并且列線圖可根據風險總得分將患者發生特定終點事件的概率量化，很大程度上便利了提前篩查出某一不良事件發生的高危人群。本研究利用這一方式建立了與圍術期呼吸系統不良事件相關的Nomogram列線圖。

本研究建立的PRAE風險預測模型,經驗證具有較好的校準能力和區分能力,涵蓋的臨床指標方便獲取,臨床實用性也相對較高,值得在患兒術前評估中推廣。當然,本研究也存在不足之處，本試驗需進一步進行多中心外部驗證，從而對該模型進行更準確評價。此外,本研究還存在樣本量偏小和不可控制的選擇偏倚的局限性。還需要在今后開展多中心、大樣本量、前瞻性研究進一步證實預測模型的準確性。

綜上所述，基于年齡、肥胖、被動吸煙史、上呼吸道感染程度、主麻醫師級別、術前鎮靜用藥這些因素構建的列線圖，能可視化、個體化地對扁桃體腺樣體手術小兒患者圍術期呼吸系統不良事件進行較準確地預測。