基于化療的聯合方案治療晚期非小細胞肺癌的研究進展

李 潔 綜述，戴曉波，朱宇熹 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶 400016)

肺癌是全球病死率最高的惡性腫瘤，其中80%～85%為非小細胞肺癌(NSCLC)[1]。大部分NSCLC患者在確診時即為晚期，導致其5年生存率較低，預后差。既往晚期NSCLC的標準一線治療方案為含鉑雙藥化療，其有效性已到達平臺期。隨著精準醫療的發展，NSCLC不再代表一種單一的疾病，而是一組不同分子驅動的腫瘤。分子靶向治療成為驅動基因突變陽性人群的首選方案，晚期NSCLC患者的“去化療”模式似乎已經開啟。然而，約50%患者的驅動基因為野生型，抗血管生成藥物聯合化療只能成為部分患者的選擇。盡管免疫檢查點抑制劑(ICIs)改善了部分患者的預后，但對于非選擇性患者仍療效欠佳。為進一步改善這部分患者的預后，臨床開展了大量化療聯合精準治療的研究。本文從精準醫療的角度對晚期NSCLC的相關臨床研究進行綜述。

1 化 療

含鉑雙藥化療是多年來晚期NSCLC患者的標準一線治療方法，接受該方案治療的患者總生存期(OS)為8～10個月[2]。由于化療的不良反應及不可避免的耐藥性問題，其療效達到了平臺期。ECOG 4599研究是晚期NSCLC治療的重大突破，該研究聯合含鉑雙藥與貝伐珠單抗，首次將患者OS延長至12.3個月[3]。該研究是化療聯合精準治療首次使患者生存獲益，為以化療為基礎的聯合方案奠定了基礎。近年來，不斷進展的精準醫療改變了晚期NSCLC的治療模式，“去化療”研究的發展如火如荼。然而，并非所有患者均能從精準醫療中獲益，對于驅動基因如表皮生長因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變陰性且程序性死亡配體1(PD-L1)小于1%的晚期NSCLC患者，化療的重要性仍不可被撼動。在精準醫療時代，化療也被證明與其他治療方案有協同作用。

2 ICIs聯合化療

ICIs是近十年來腫瘤治療領域的重大革新，其通過刺激免疫反應，抑制腫瘤逃避免疫監測[4]。研究顯示，化療能夠通過其潛在免疫原性作用以增強ICIs對免疫應答的調節，從而提高抗腫瘤療效[5]。在過去的臨床研究中，單藥免疫[納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)]聯合化療已被證明能夠改善晚期NSCLC患者預后，伊匹單抗(ipilimumab)聯合nivolumab和化療的雙免疫聯合化療方案及ICIs聯合抗血管生成藥物和化療的三聯方案也在晚期NSCLC中獲得了更好的療效。

2.1單藥免疫聯合化療 對于EGFR/ALK突變陰性的晚期非鱗狀NSCLC患者，ICIs聯合化療可改善其預后。Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-021G顯示，相比于單純化療，pembrolizumab聯合化療可顯著提高客觀反應率(ORR)，而3級以上不良反應未明顯提高[6]。且無論PD-L1表達高或低，患者均有獲益。在PD-L1<1%亞組中，患者獲益更為明顯，聯合組OS是對照組2倍有余。隨后的隨機Ⅲ期試驗KEYNOTE-189納入了更多患者，也得到了類似的結論[7]。與單純化療患者相比，pembrolizumab聯合化療患者在ORR、OS、無進展生存期(PFS)上均有顯著獲益，且與PD-L1表達無關，而不良反應也在可控范圍。所有亞組ORR是對照組2倍以上，且PD-L1表達水平越高，患者獲益越明顯。即使PD-L1<1%，患者OS仍可明顯獲益。該研究中的肝轉移和腦轉移亞組也取得了較好的OS獲益，與對照組相比，肝轉移亞組中的聯合組OS延長了6個月，而腦轉移亞組中的聯合組OS延長了11.7個月。另一項Ⅲ期隨機對照研究IMpower-130探索了atezolizumab聯合化療的療效及安全性，結果顯示，atezolizumab聯合化療組OS顯著延長，3級以上不良反應未明顯增加[8]，且其獲益與PD-L1表達無關，在PD-L1不同表達水平的3個亞組中均見到患者PFS和OS獲益。在Ⅲ期臨床試驗IMpower-132公布的結果中，atezolizumab聯合化療在PD-L1<1%人群中具有顯著療效，相比于單純化療組，患者PFS和OS均明顯延長[9]。

對于鱗狀NSCLC而言，其一線選擇方案較非鱗狀NSCLC更少，患者預后也不盡人意，而Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-407在鱗狀NSCLC患者中取得了較好的結果[10]。最新數據顯示，與單純化療相比，聯合pembrolizumab可顯著延長患者OS和PFS，且3級以上不良反應未顯著增加。PD-L1<1%亞組ORR高達67.4%，遠高于對照組，其OS也延長了4個月。而PD-L1≥1%亞組取得了更好的PFS和OS。另一項Ⅲ期臨床研究CheckMate 227 part 2對比了nivolumab聯合化療和單純化療在晚期NSCLC中的療效，結果顯示，患者OS無顯著差異[11]。在所有患者中，相比于單純化療組，聯合組都顯示出ORR獲益，3～4級不良反應無明顯升高。Ⅲ期研究IMpower-131發現，PD-L1≥50%的晚期鱗狀NSCLC患者可以從atezolizumab聯合化療中獲益，患者ORR是單純化療組的近2倍，患者OS延長13.2個月，但該方案幾乎不能改善PD-L1<1%患者生存期[12]。

ORIENT-11研究顯示，信迪利單抗(sintilimab)聯合化療相較于安慰劑聯合化療顯著延長了局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者PFS和OS[13]。而在轉移性鱗狀NSCLC患者中，sintilimab聯合吉西他濱和鉑類可使患者獲益[14]。CameL研究采用卡瑞利珠(camrelizumab)聯合培美曲塞和鉑類治療非鱗狀NSCLC，患者OS高達27.9個月[15]。而RATIONALE 304研究顯示，中替雷利珠單抗(tislelizumab)聯合培美曲塞和鉑類可延長局部進展和轉移性非鱗狀NSCLC患者PFS[16]。RATIONALE 303研究顯示，在晚期鱗狀NSCLC患者中，tislelizumab聯合化療同樣延長了患者PFS和ORR[17]。CHOICE-01研究對特瑞普利聯合化療在晚期NSCLC患者中進行了探索，但結果尚未公布。單藥免疫聯合化療的相關臨床研究見表1。

表1 單藥免疫聯合化療的相關臨床研究

因此，與單獨化療比較，單藥免疫聯合化療改善了晚期NSCLC患者預后。目前，關于單藥免疫聯合化療是否優于單藥免疫的臨床研究仍較少見，期待正在進行中的ICIs聯合化療的研究結果(表2)。

續表1 單藥免疫聯合化療的相關臨床研究

表2 正在進行的ICIs聯合化療的臨床研究

2.2雙免疫聯合化療 既往研究表明，細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抑制劑能夠激活抗腫瘤活性的T細胞，而程序性死亡因子-1抑制劑能通過腫瘤微環境增強抗腫瘤作用，二者在誘導T細胞免疫應答上起協同作用[18]。雙免疫的聯合作用不僅在機制上有理論支持，其在臨床實踐中也得到了證實。Ⅲ期臨床研究CheckMate 227 part 1聯合ipilimumab和nivolumab，在晚期NSCLC患者中取得了陽性結果，首次實現了一線去化療[19]。但由于免疫治療起效時間較慢及腫瘤超進展等原因，雙免疫治療患者早期獲益情況與單純化療相似。另一項Ⅲ期臨床研究CheckMate-9LA在雙免疫基礎上聯合化療，患者在治療早期生存獲益明顯[20]。該研究在晚期NSCLC患者中一線聯合ipilimumab、nivolumab進行2個周期化療，與對照組4個周期的單純化療相比，患者1年PFS及OS明顯提高，隨著隨訪時間延長，其緩解持續時間提高了近2倍，患者OS延長了近5個月，而不良反應發生率類似于CheckMate 227研究。提示一線雙免疫聯合化療不僅有效控制了早期疾病進展，還實現了免疫治療的長期獲益，且不良反應可控。無論組織學分型是鱗狀或非鱗狀，以及PD-L1表達高或低，雙免疫聯合化療均使晚期NSCLC患者明顯獲益。雙免疫聯合化療的相關臨床研究見表3。

表3 雙免疫聯合化療的相關臨床研究

2.3ICIs及抗血管生成藥物聯合化療 既往研究表明，ICIs及抗血管生成藥物可能在調節腫瘤微環境上具有協同作用[21]。目前，已有臨床研究證實ICIs及抗血管生成藥物在晚期NSCLC中具有療效。IMpower-150是一項開放標簽的多中心Ⅲ期臨床研究，對atezolizumab聯合貝伐珠單抗與化療的療效和安全性進行了分析[22]。近期，美國癌癥研究協會公布了IMpower-150的最終結果，最新隨訪結果顯示，三聯方案相較于貝伐珠單抗聯合化療，所有亞組均獲得了明顯的OS獲益，無論EGFR是否突變及PD-L1表達水平高或低；但PD-L1≥1%亞組OS獲益更為顯著，3級以上不良反應發生率與以往的結果類似。而atezolizumab聯合化療與貝伐珠單抗聯合化療的療效似乎相當，在PD-L1<1%的亞組中，兩種治療方案的OS分別為14.8個月和14.1個月；在肝轉移亞組中，atezolizumab聯合化療的OS短于貝伐珠單抗聯合化療[23]。一項網狀meta分析對晚期NSCLC一線治療方案進行了比較，結果顯示，在PD-L1<1%的NSCLC患者中，atezolizumab聯合貝伐珠單抗和化療組PFS優于pembrolizumab聯合化療組[24]。迄今為止，atezolizumab已獲批與貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑聯合用于驅動基因EGFR/ALK野生型的轉移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療。此外，正在招募中的IMpower-151研究(NCT04194203)將在中國人群中探索atezolizumab聯合貝伐珠單抗和化療對未接受化療的Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者的療效。ICIs及抗血管生成藥物聯合化療的相關臨床研究見表4。

表4 ICIs及抗血管生成藥物聯合化療的相關臨床研究

3 分子靶向藥物聯合化療

分子靶向藥物已成為晚期NSCLC患者中驅動基因突變陽性的首選方案，其相比于化療能顯著改善患者生存期。EGFR突變是亞洲非鱗狀NSCLC中最常見的驅動基因突變(50%)[25]。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)已成為EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線用藥。然而，原發性耐藥及不可避免的獲得性耐藥降低了TKIs的療效。大量研究顯示，對于EGFR陽性的晚期NSCLC患者，TKIs聯合化療可延遲或防止耐藥機制的產生，從而改善晚期NSCLC患者生存期。

在多項臨床研究中，第1代TKIs聯合化療一線治療EGFR突變的NSCLC患者時可獲得陽性，與單藥TKIs相比，聯合化療增加了療效。隨機Ⅲ期研究NEJ009評估了吉非替尼同步聯合化療與吉非替尼單藥的療效，結果顯示，聯合化療顯著改善了患者OS和PFS[26]。在2019年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年度會議上，NORONHA等[27]介紹了一項Ⅲ期試驗結果，該試驗比較了一線吉非替尼同步聯合化療對EGFR陽性NSCLC患者的療效。與單藥吉非替尼治療相比，聯合治療患者ORR顯著升高，PFS翻倍，不良反應可耐受。但目前仍沒有證據支持在一線TKIs治療進展后，繼續TKIs聯合化療優于單獨化療。隨機對照Ⅲ期試驗IMPRESS一線使用吉非替尼治療晚期EGFR突變晚期NSCLC患者，并評估了在病情進展后是否能從繼續吉非替尼聯合化療中獲益，結果顯示，聯合化療并沒有使患者PFS獲益，且OS會縮短，但在T790 M陰性患者中，聯合化療有獲益趨勢[28]。

第2代TKIs聯合化療的臨床研究未獲得陽性結果。LUX-Lung5是首個支持在靶向耐藥后繼續靶向聯合化療的證據，二線阿法替尼聯合化療與單純化療相比，可使患者在ORR及PFS方面獲益，但未明顯延長患者OS[29]。該研究對納入人群未進行EGFR突變篩選分層，其中單純化療組使用的是研究者傾向的化療方案，這可能是未能得到長遠生存獲益的原因。一項Ⅰ期單臂研究(NCT01918761)對達克替尼聯合化療的療效進行了探索，結果顯示，患者PFS為4.7個月，OS為9.6個月。其余第2代TKIs聯合化療的臨床研究被中斷或未得到結果。

第3代TKIs奧西替尼(osimertinib)聯合化療的臨床研究暫處于起步中。2018年，ASCO公布了一項關于奧西替尼聯合化療的安全性的Ⅱ期研究結果，這項納入了24例患者的研究顯示出聯合策略的安全性[30]。另一項Ⅱ期臨床試驗jRCTs071180062首次研究了osimertinib聯合化療在EGFR陽性患者的二線治療中的療效，與單藥osimertinib組比較，聯合組未能延長PFS，但不良反應普遍可耐受[31]。另一項奧西替尼聯合化療的Ⅲ期研究(NCT04765059)同樣納入了osimertinib一線治療后進展的NSCLC患者，其結果尚未公布。目前，大量關于一線osimertinib聯合化療的臨床研究正在進行中(表5)。

表5 正在進行的第3代TKIs聯合化療的臨床研究

4 抗血管生成藥物聯合化療

抗血管生成藥物根據作用機制不同可分為單克隆抗體和多靶點抗血管生成TKIs。單克隆抗體主要包括貝伐珠單抗、拉莫昔單抗和重組人血管內皮抑制素(恩度)；多靶點抗血管生成TKIs包括安羅替尼、阿帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、尼達尼布、呋喹替尼等。大量臨床研究表明，抗血管生成藥物聯合化療可提高晚期NSCLC患者療效。

貝伐珠單抗是美國食品和藥物管理局(FDA)批準的第1種用于癌癥治療的抗血管生成藥物，是目前在晚期NSCLC中使用最廣泛的抗血管生成藥物。Ⅲ期臨床研究ECOG 4599首次證明了貝伐珠單抗聯合化療的療效優于單純化療，可顯著延長患者OS，且肺腺癌亞組患者獲益更為明顯[3]。基于該項研究結果，貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑于2006年被美國FDA批準用于晚期非鱗狀NSCLC患者的一線治療。隨后，AVAiL研究與BEYOND研究得到了與ECOG 4599研究類似的結果[32-33]。貝伐珠單抗聯合化療在晚期NSCLC維持治療中的應用研究顯示，其可改善患者預后。AVAPERL研究發現，與貝伐珠單抗單藥維持治療比較，貝伐珠單抗聯合培美曲塞的療效較好，患者PFS延長3.7個月，但OS獲益不顯著[34]。而ECOG-ACRIN 5508研究得到了相似的結論[35]。Ⅲ期隨機研究COMPASS(WJOG5610L)進一步探索了晚期NSCLC維持治療的最佳策略[36]，結果顯示，與貝伐珠單抗單藥維持治療比較，貝伐珠單抗聯合化療可顯著改善患者PFS，但兩種方案在OS延長方面無顯著差異；而在EGFR野生型亞組中，兩種方案在OS延長方面有顯著差異。

恩度是我國自主研制的抗血管生成藥物，目前已有多項臨床研究證實其聯合化療的有效性優于單純化療。2010年，ASCO年會公布了一項大規模的Ⅳ期臨床試驗研究結果[37]，一線恩度聯合化療患者OS延長至17.93個月，且在亞組分析中，腺癌亞組和鱗癌亞組表現出同等的生存獲益和可接受的安全性。而一線化療后進展的晚期NSCLC患者仍可從恩度聯合化療中獲益[38]。一項隨機對照試驗顯示，聯合組的疾病進展時間較化療組延長近3個月，而2組安全性無顯著差異。在近期一項對惡性胸腔積液肺腺癌患者的研究中，與單獨化療比較，恩度聯合化療顯著降低了惡性胸腔積液復發率(9.7%vs.30.6%)[39]。此外，一項網絡meta分析表明，與貝伐珠單抗聯合化療相比，恩度聯合化療在延長患者OS和PFS方面可能更好[40]。恩度聯合化療無論在一線或后線、鱗癌或腺癌中均具有良好的療效及安全性。

安羅替尼是中國自主研發的小分子多靶點TKIs，常被應用于NSCLC后線治療，但在聯合治療方面具有一定優勢。2019年全球肺癌腫瘤大會公布了首項安羅替尼聯合化療一線治療晚期NSCLC的臨床研究結果[41]，該研究納入了30例驅動基因陰性患者，結果顯示，其療效可觀且安全性可控，患者ORR和疾病控制率分別高達60%和96.7%。目前仍有多項安羅替尼聯合化療的臨床研究正在進行中，期待更進一步的研究結果。

5 小結與展望

目前，對晚期NSCLC的治療已全面進入精準醫療時代，ICIs、TKIs及抗血管生成藥物聯合化療進一步改善了患者預后，聯合治療成為了未來的趨勢。然而，如何尋找優勢人群，將各種聯合方案的作用發揮至最大，是未來的研究重點。除EGFR、ALK、PD-L1以外的分子標志物的探索可能對優勢人群的篩選起一定作用。