糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸與腦小血管病相關(guān)性研究

陳 明，特吾爾巴提·蘇爾旦尼亞，孫文珂，哈拉木江·賽力克，童書杰，孔祥鋒，裴 靜

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000)

腦血管病占據(jù)我國(guó)死因疾病譜的首位[1]，其高發(fā)病率、高病殘率、高病死率的特點(diǎn)對(duì)全球的公共衛(wèi)生問(wèn)題造成了嚴(yán)重影響[2]。腦小血管病(CSVD)是臨床常見的腦部血管疾病，廣義上指由于各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征[3]。CSVD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷比較困難，臨床表現(xiàn)主要為腦卒中、認(rèn)知功能障礙、情感障礙等[3]。近年來(lái)隨著神經(jīng)影像學(xué)的快速發(fā)展，CSVD的臨床診斷得到了顯著提升，影像學(xué)主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死(LI)、腦白質(zhì)疏松(WML)、血管周圍間隙擴(kuò)大(EPVS)及腦微出血(CMB)等[4-6]。盡管目前CSVD已被廣泛認(rèn)知，但其發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素仍不完全明確。有研究顯示，糖化血紅蛋白(HbA1c)和同型半胱氨酸(Hcy)與CSVD之間可能存在一定關(guān)系[7-9]。Hcy和HbA1c水平升高所引發(fā)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致了內(nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮功能障礙進(jìn)一步使正常血腦屏障遭到破壞，最終導(dǎo)致CSVD[10]。CSVD病變類型不同，其發(fā)病的危險(xiǎn)因素也存在差異，因此近年來(lái)CSVD總負(fù)荷評(píng)分受到了越來(lái)越多的關(guān)注。CSVD總負(fù)荷評(píng)分是在影像學(xué)上對(duì)CSVD導(dǎo)致的整體腦功能損害進(jìn)行的總負(fù)荷評(píng)估，反映了CSVD的嚴(yán)重程度。本研究探討了HbA1c、Hcy與CSVD及CSVD總負(fù)荷評(píng)分的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年12月本院神經(jīng)內(nèi)科住院的CSVD患者150例作為觀察組，同時(shí)選取腦部核磁未見明顯異常且排除有相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾患的非腦血管病患者150例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50～85歲；(2)符合《2015中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)中除小動(dòng)脈閉塞型外其他明確病因的腦卒中型；(2)有遺傳性及免疫性CSVD及其他各種相關(guān)腦白質(zhì)病變；(3)存在嚴(yán)重身心及軀體疾病。觀察組中，男81例，女69例；年齡50～85歲，平均(65.83±8.51)歲。對(duì)照組中，男77例，女73例；年齡50～85歲，平均(64.41±7.42)歲。同時(shí)，將觀察組根據(jù)磁共振成像表現(xiàn)進(jìn)一步分為腦室旁WML亞組(150例)、深部WML亞組(141例)、LI亞組(147例)、EPVS亞組(99例)、CMB亞組(23例)、急性LI亞組(23例)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2方法 收集所有患者詳細(xì)信息，包括年齡、性別、腦卒中病史、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史等。清晨空腹采集靜脈血檢測(cè)HbAlc、Hcy、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、胱抑素C(CysC)水平。頭顱磁共振成像由神經(jīng)內(nèi)科有經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)生及以上醫(yī)生嚴(yán)格按照《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行閱片，并按Huijts所提出的評(píng)分方法[11]對(duì)其進(jìn)行評(píng)分，包括WML、無(wú)癥狀性LI、CMB和EPVS，每一項(xiàng)1分，最少0分，最多4分。

2 結(jié) 果

2.12組一般資料比較 2組年齡、性別、飲酒史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而腦卒中病史、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.22組血液生化指標(biāo)比較 2組HbAlc、Hcy、LDL-C、FBG、BUN、CysC水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而TC、TG、UA、CR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組血液生化指標(biāo)比較

2.3各亞組與對(duì)照組HbA1c、Hcy水平比較 各亞組HbA1c、Hcy水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 各亞組與對(duì)照組HbA1c、Hcy水平比較

2.4CSVD的危險(xiǎn)因素分析 logistic回歸分析顯示，高血壓病史、HbA1c、Hcy是CSVD的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 CSVD的危險(xiǎn)因素分析

2.5年齡、高血壓病史及HbA1c、Hcy水平與CSVD總負(fù)荷評(píng)分相關(guān)性分析 年齡、高血壓病史分別與CSVD總負(fù)荷評(píng)分呈明顯正相關(guān)(P<0.01)，而HbA1c、Hcy水平與CSVD總負(fù)荷評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性。將HbA1c>6%記1分，Hcy>15 μmol/L記1分，年齡大于68歲記1分，有高血壓病史記1分，4項(xiàng)因素合計(jì)分值與CSVD總負(fù)荷評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.001)。見表5。

表5 年齡、高血壓病史及HbA1c、Hcy水平與CSVD總負(fù)荷評(píng)分相關(guān)性分析

3 討 論

傳統(tǒng)的腦血管病危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙、嗜酒等。目前公認(rèn)的CSVD危險(xiǎn)因素是高血壓、年齡和Hcy，而性別、糖尿病、血脂及動(dòng)脈硬化等其他因素尚存在一定程度爭(zhēng)議，本研究結(jié)果顯示，高血壓病史、Hcy、HbA1c是CSVD的危險(xiǎn)因素。

Hcy是一種含巰基氨基酸，是蛋氨酸在人體內(nèi)代謝的中間產(chǎn)物。高Hcy血癥可以通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)、增加血液的凝固性、血管內(nèi)皮祖細(xì)胞功能障礙等機(jī)制誘發(fā)血管的炎性反應(yīng)，參與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的損傷[12]。這可能是導(dǎo)致CSVD的機(jī)制之一。美國(guó)腦卒中協(xié)會(huì)于2011年指出，高Hcy可使動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加約3倍[13]。既往多項(xiàng)研究顯示，高Hcy是CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究證實(shí)，Hcy水平在腦白質(zhì)病變中最高，并且對(duì)WML的危險(xiǎn)性可能要大于LI，其水平越高，WML的程度越嚴(yán)重[14]。國(guó)外近期一項(xiàng)研究提示，血清Hcy水平以劑量依賴的方式與CSVD的發(fā)展相關(guān)[15]。Hcy作為CSVD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，受到越來(lái)越多的重視。本研究結(jié)果顯示，觀察組Hcy水平顯著高于對(duì)照組，提示高Hcy水平與CSVD密切相關(guān)。血漿Hcy水平升高可明顯增加發(fā)生CSVD的風(fēng)險(xiǎn)，由此可見高Hcy水平是CSVD的一個(gè)可能危險(xiǎn)因素。

HbA1c反映體內(nèi)血糖水平，與血糖濃度成正比，在體內(nèi)由血紅蛋白與血糖結(jié)合而成[16]。國(guó)外有研究表明，三分之一的急性腦卒中患者伴有糖尿病，其預(yù)后更差[17]。中國(guó)急性腦卒中患者尤其是動(dòng)脈粥樣硬化血栓性梗塞患者血糖調(diào)節(jié)異常發(fā)生率較高，可高達(dá)68.7%[18]。血糖水平升高可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊的形成及動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而導(dǎo)致血栓形成，最終引發(fā)腦血管病變、多種代謝紊亂、神經(jīng)生化改變[19]。HbA1c與FBG相比，減少了應(yīng)激性高血糖引起的誤診概率，能更加準(zhǔn)確地反映血糖情況。多項(xiàng)研究表明，急性腦梗死患者HbA1c水平明顯升高，且與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分呈正相關(guān)[20-21]。而HbA1c與CSVD之間的關(guān)系仍無(wú)定論。多項(xiàng)研究顯示，HbA1c水平與CMB密切相關(guān)，是CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21-22]。有研究指出，HbA1c水平可能與WML密切相關(guān)[23-24]。也有研究認(rèn)為，HbA1c水平與WML無(wú)獨(dú)立相關(guān)性[25]。本研究結(jié)果顯示，觀察組及各亞組HbA1c水平顯著高于對(duì)照組，提示高HbA1c水平與CSVD密切相關(guān)。由此可見，HbA1c可能是CSVD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，其水平升高可明顯增加發(fā)生CSVD的風(fēng)險(xiǎn)。

CSVD總負(fù)荷評(píng)分是CSVD在影像學(xué)上的一個(gè)綜合測(cè)量指標(biāo)，其能更加準(zhǔn)確地反映CSVD的全部腦損傷情況。目前，CSVD總負(fù)荷評(píng)分多用于評(píng)估預(yù)后。有許多研究指出，腦卒中危險(xiǎn)因素與CSVD總負(fù)荷評(píng)分密切相關(guān)[26-28]。本研究結(jié)果顯示，年齡、高血壓病史分別與CSVD總負(fù)荷評(píng)分成正相關(guān)，Hcy、HbA1c水平與CSVD總負(fù)荷評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性，4項(xiàng)因素合計(jì)分值與CSVD總負(fù)荷評(píng)分呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示CSVD是多因素共同影響的結(jié)果。

綜上所述，Hcy、HbA1c水平及高血壓病史、年齡是CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中高血壓病史與CSVD嚴(yán)重程度密切相關(guān)，Hcy、HbA1c水平與CSVD總負(fù)荷評(píng)分無(wú)獨(dú)立相關(guān)性。CSVD的不同病變類型可能存在不同的危險(xiǎn)因素，CSVD總負(fù)荷評(píng)分也可能是多種危險(xiǎn)因素共同影響的結(jié)果。