苦黃顆粒聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療非酒精性脂肪性肝病的臨床研究

孫薇薇，譚善忠，肖 倩，蔣淑蓮，梁重峰，許青云

(1.南京中醫藥大學附屬南京醫院/南京市第二醫院肝病四科，江蘇 南京 211113；2.南京中醫藥大學附屬南京醫院/南京市第二醫院中西醫結合科，江蘇 南京 210003；3.南京中醫藥大學附屬南京醫院/南京市第二醫院藥學部，江蘇 南京 210003)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種由多病因導致的肝組織學改變，以肝實質細胞變性和脂肪蓄積為主要特征[1]，其組織學病變情況與酒精性脂肪肝病相似，但無過量飲酒史和其他明確導致肝損傷的因素存在。目前，NAFLD的發病機制尚不明確，可能與胰島素抵抗、遺傳易感因素及飲食因素等有密切關聯[2]。近年來調查研究顯示,NAFLD發生率逐年上升且呈低齡化趨勢，至2018年，全球NAFLD發生率達25.24%，其中我國為20.09%[3]。NAFLD已成為我國繼病毒性肝炎后第二大類肝臟疾病。目前，臨床上治療NAFLD的常規策略以控制飲食、合理運動、控制血糖血脂及保肝抗炎為主。多烯磷脂酰膽堿是一種適用于改善各類型肝損傷的輔助治療藥，具有調節肝臟能量平衡，促進受損肝細胞修復，穩定膽汁及防止膽結石復發等作用，近年來已被逐漸用于治療NAFLD。然而，多烯磷脂酰膽堿對肝功能的恢復和逆轉作用并不理想[4-5]。中醫理論認為，NAFLD屬于“肋痛”“痰濕”“積聚”“痞滿”等范疇，故治療以利濕健脾、理氣疏肝為主[6]。苦黃顆粒組方源于張仲景《傷寒論》的茵陳蒿湯，是治療濕熱黃疸的名方,具有清熱利濕、疏肝退黃功效。本研究探討了苦黃顆粒聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊對濕熱蘊結型NAFLD患者的治療效果，以期為拓展苦黃顆粒的臨床應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2017年4月至2019年2月本院收治的110例濕熱蘊結型NAFLD患者作為研究對象，按完全隨機法分為觀察組和對照組，每組55例。觀察組中，男31例，女24例；年齡38～69歲，平均(54.62±8.48)歲；病程3～12年，平均(7.55±2.99)年。對照組中，男33例，女22例；年齡38～72歲，平均年齡(54.45±9.00)歲；病程2～11年，平均(6.75±2.64)年。2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2診斷標準 西醫診斷標準參照中華醫學會肝臟病分會制定的《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[7]：(1)無飲酒史，或飲酒折合乙醇量為男性每周小于140 g，女性每周小于70 g；(2)病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性以及自身免疫性肝病等可導致脂肪肝形成的特定疾病除外；(3)肝生化學檢查谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)為(>1～5)×ULN；(4)肝臟B超檢測符合脂肪肝診斷標準；(5)肝臟穿刺組織學檢查表現符合NAFLD。凡具備第1～3項和第4或第5項中任何一項即可診斷。中醫診斷標準參考《非酒精性脂肪性肝病的中西醫結合診療共識意見》[8]，其中濕熱蘊結證主癥：(1)右脅肋部脹痛；(2)周身困重；(3)脘腹脹滿或疼痛；(4)大便黏膩不爽。次癥：(1)身目發黃；(2)小便色黃；(3)口中黏滯；(4)口干口苦。舌脈：舌質紅，舌苔黃膩，脈弦滑或濡數。證型確定：具備主癥2項和次癥1或2項，參考舌脈象和理化檢查。

1.1.3納入及排除標準 納入標準：(1)符合上述西醫診斷標準，經肝臟B超檢查診斷為NAFLD；(2)中醫辨證符合濕熱蘊結證；(3)年齡40～75周歲。排除標準：(1)合并酒精性肝病、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定肝病；(2)患有嚴重的慢性肝、膽、腎疾病；(3)具有免疫缺陷病史或器官移植史；(4)伴有嚴重肺心病或肺氣腫；(5)患有惡性腫瘤；(6)近期內曾服用可導致肝酶升高的中西藥物。

1.2方法

1.2.1治療方法 患者入院后進行常規基礎治療，主要包括根據病情控制飲食，降低高熱量、高蛋白食物攝入，合理運動控制體重，使患者血糖與血脂穩定在一定水平。對照組在常規治療基礎上口服2粒多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司，每粒228 mg，國藥準字：H20059010]，每天3次。觀察組在對照組基礎上口服6 g苦黃顆粒[蘇州雷允上藥業集團有限公司，國藥準字：Z10960004]，每天3次。2組療程均為3個月。

1.2.2觀察指標 采用全自動生化分析儀檢測患者血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。采用全自動生化儀檢測患者空腹狀態下血清ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)及總膽紅素(TBiL)水平。采用放射免疫法檢測患者血清Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、透明質酸(HA)和層粘連蛋白(LN)水平。采用黃嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸比色法檢測患者血清超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平。比較2組臨床療效，以及治療期間不良反應發生情況，如惡心、嘔吐、皮疹、腹瀉等。

1.2.3療效判定標準 根據《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[7]進行療效評價，其中治愈為臨床癥狀及肝功能指標恢復正常，B超示脂肪肝消失；顯效為臨床癥狀得到明顯改善，且肝功能指標基本恢復正常，B超示脂肪肝好轉；有效為臨床癥狀及肝功能指標顯示改善，B超示脂肪肝無明顯變化；無效為臨床癥狀及肝功能指標變化不明顯或加重。總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較[ n(%)]

2.22組肝功能指標比較 治療前，2組血清ALT、AST、γ-GT及TBIL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組血清ALT、AST、γ-GT及TBIL水平優于治療前，且觀察組優于與對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組肝功能指標比較

2.32組血脂四項指標比較 治療前，2組血清TG、TC、HDL-C及LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組血清TG、TC、HDL-C及LDL-C水平優于治療前，且觀察組優于與對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血脂四項指標比較

2.42組肝纖維化指標比較 治療前，2組血清PC-Ⅲ、LN及HA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組血清PC-Ⅲ、LN及HA水平優于治療前，且觀察組優于與對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組肝纖維化指標比較

2.52組氧化應激指標比較 治療前，2組血清MDA、SOD水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組血清MDA、SOD水平優于治療前，且觀察組優于與對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 2組氧化應激指標比較

2.62組不良反應發生情況比較 2組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應發生情況比較

3 討 論

隨著經濟水平的提高和人們的飲食習慣的改變，NAFLD患者群體不斷擴大。臨床上認為，營養過剩引發的高脂血癥、肥胖是導致NAFLD發生的重要原因。此外，也有研究認為，NAFLD與氧化應激反應、細胞因子等有關[9]。NAFLD會使患者抗氧化能力下降，并加劇肝臟脂肪代謝失衡。目前，臨床治療主要以控制飲食、減輕體重、改善胰島素抵抗和使用抗炎、抗氧化應激等保肝藥物為主[10]。多烯磷脂酰膽堿是臨床治療肝臟疾病常用的輔助藥物[11]，在結構上與內源性的磷脂相似，可進入肝細胞與肝細胞膜及細胞器膜結合，維持細胞膜的穩定性并修復受損的細胞膜；同時可恢復脂蛋白的轉運過程，促進膽固醇的利用和轉化，改善肝臟脂質代謝；此外，還能提高細胞膜流動性，減少自由基，改善肝功能和酶活力，起到肝臟保護作用[12-13]。盡管多烯磷脂酰膽堿能夠減輕肝內脂肪蓄積，改善肝功能，但仍有部分患者的改善程度并不理想。因此，NAFLD患者如需獲得更好的治療效果，多藥聯合等綜合治療方式可能為患者提供一種新的治療策略。

中醫上并無“非酒精性脂肪性肝病”之稱，根據其主要癥狀可將其歸于“脅痛”“積聚”“痰濕”“肥氣”及“痞滿”等范疇，其病因復雜。NAFLD患者多因肥厚飲食，情志不舒，勞逸失度，久病體虛而致脾胃虛弱、運化失常，痰濕內生，久之生濁邪，積聚成瘀而后生熱，當體內痰、濕、瘀、濁、熱蘊于肝體后，傷肝致病[14-16]。對于該病的治療，中醫主要以清熱利濕、健脾和胃、疏肝理氣及化瘀散結等為治療原則。苦黃顆粒由柴胡、茵陳、大青葉、大黃和苦參等五味草藥組成，其中柴胡疏肝解郁，升舉陽氣；茵陳清利濕熱，利膽退黃；大青葉清熱解毒，涼血消斑；大黃行淤破積，通經降濁；苦參清熱燥濕，殺蟲利尿。全方配伍合理，共奏清熱利濕、化瘀散結、疏肝理氣之功效。本課題組前期研究顯示，苦黃顆粒同方注射液-苦黃注射液，具有退黃降酶、保肝利膽的作用[17-18]。有臨床研究顯示，苦黃顆粒聯合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝的臨床療效顯著，具有很好的抗炎、降酶、改善肝功能作用[19]。本研究結果顯示，多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD的總有效率為78.2%，而苦黃顆粒聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊的總有效率為82.7%，體現了中西醫聯合用藥的優勢。

NAFLD的發生與高血脂密切相關，TG沉積是NAFLD發生的先決條件，約50%的脂質代謝紊亂患者伴隨脂肪肝[20]。本研究結果顯示，觀察組TG、TC、LDL-C水平顯著低于對照組，而HDL-C顯著高于對照組。提示苦黃顆粒聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊可調節脂質代謝，降低血脂水平，阻止NAFLD的進一步加重。目前，NAFLD的發病機制尚不明確。有研究表明，肝內氧化應激誘導的肝臟炎癥在NAFLD的發生和發展中起重要作用[21-22]。當NAFLD患者體內氧自由基代謝紊亂時，氧化后的脂肪酸會分解為MDA復合化合物，從而使得MDA水平顯著升高[23]。SOD是生物體系中抗氧化酶系的重要成員，可以清除人體內有毒的超氧化物，減輕氧化應激損傷，在機體氧化與抗氧化平衡中起著至關重要的作用。本研究結果顯示，觀察組治療后MDA、SOD水平明顯優于對照組。提示多烯磷脂酰膽堿膠囊加用苦黃顆粒可增強患者機體抗氧化能力，清除患者體內過多的自由基，減輕肝細胞氧化應激損傷。NAFLD患者肝纖維化是由于各種因素導致肝臟內脂肪積聚過多，從而引起肝細胞脂質代謝異常，而長期持續的肝細胞損傷會促進肝纖維化的發生與發展。本研究結果顯示，2組治療后血清PC-Ⅲ、LN及HA水平均顯著降低，且觀察組優于對照組。提示加用苦黃顆粒在改善NAFLD患者肝纖維化方面優于單純西藥治療。本研究結果顯示，2組均未出現重大的不良反應，且輕微不良反應發生率無顯著差異。提示苦黃顆粒聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD不會增加不良反應發生風險。

綜上所述，苦黃顆粒聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD的臨床療效顯著，可明顯降低患者血脂水平，減輕肝內氧化應激性損傷，抑制患者肝臟纖維化進程，有助于改善患者肝功能，且安全可靠，值得臨床推廣應用。