細菌耐藥性的系統性防控：從新機制到新策略

孫堅 劉雅紅

（華南農業大學獸醫學院 國家獸醫微生物耐藥性風險評估實驗室 嶺南現代農業科學與技術廣東省實驗室，廣州 510000）

抗菌藥在防治人和動物疾病、促進養殖業持續健康發展中起著舉足輕重的作用，然而隨著其在臨床治療與農業生產中的廣泛使用甚至濫用，細菌耐藥性問題日益突出。2015年6月，聯合國糧食及農業組織（FAO）繼世界動物衛生組織（OIE）與世界衛生組織（WHO）之后，通過了一項關于抗微生物藥物耐藥性的決議，意味著抗擊細菌耐藥性已經成為全球性的共識。2021年習近平總書記在加強我國生物安全建設進行第三十三次集體學習中強調：“要強化系統治理和全鏈條防控，堅持系統思維，科學施策，統籌謀劃，抓好全鏈條治理。要織牢織密生物安全風險監測預警網絡，健全監測預警體系，重點加強基層監測站點建設，提升末端發現能力。要快速感知識別新發突發傳染病、重大動植物疫情、微生物耐藥性、生物技術環境安全等風險因素，做到早發現、早預警、早應對”。細菌耐藥性已經成為全球衛生和發展的巨大威脅，迫切需要采取多部門行動，共同合作遏制細菌耐藥性的持續發展。但是由于細菌耐藥性在流行之前常常隱匿發生，并伴隨傳播廣、進化快的特點，因此，如何有效地發現新發耐藥機制與針對性地開發防控策略成為解決抗生素耐藥難題的關鍵之處。

細菌介導耐藥的機制主要包括調控藥物攝取及外排、產生滅活酶使抗菌藥失活、修飾抗菌藥物作用靶位以及改變代謝途徑等。抗菌藥耐藥性可分為固有耐藥和獲得性耐藥：前者是由細菌染色體上基因決定的，天然地對抗菌藥不敏感；后者是敏感細菌通過自身基因突變或外源性獲得耐藥基因而導致的。近年來，臨床分離的病原菌中，獲得性耐藥現象不斷升高，并且針對碳青霉烯類抗菌藥、黏菌素和替加環素這類“最后防線”抗菌藥物的新發耐藥機制持續涌現。質粒介導的碳青霉烯類耐藥基因（尤其是 blaNDM）、質粒介導的黏菌素耐藥基因（mcr-1）、質粒介導的替加環素耐藥基因（tet（X3）、tet（X4）等）被不斷報道，在嚴重威脅動物生命安全與公共衛生的同時，還造成了巨量的經濟損失。并且微生物及其攜帶的耐藥基因是不斷動態發展與進化的，新型耐藥基因與對應的耐藥機制還會伴隨抗菌藥物的使用不斷出現，因此我們應當意識到，依賴技術創新，整合新方法新設備新平臺，對新發耐藥機制進行發掘與監測將是一個長期且艱巨的任務。

基因的水平轉移是細菌獲得耐藥性的主要方式，質粒、噬菌體等介質在耐藥基因水平轉移上扮演著重要的角色。但是基因水平轉移背后的驅動因素及傳播方式大多有待解析。因此，建立有效的耐藥性監測網絡系統性追蹤耐藥性的轉移與傳播，是獲得耐藥性傳播數據的前提，也是耐藥性風險評估以及防控的科學依據。同時，網絡的交流平臺還可以將傳播耐藥性理論、檢測標準和技術服務一并融入到養殖業控制體系。因此，追蹤細菌耐藥性的傳播及相關理論技術的開發是研究耐藥性與對抗耐藥性的重要組成部分，我國在系統性建設細菌耐藥性監測平臺上，仍然面臨信息交流不完善、區域之間數據不互通及數據時效性受限等問題。故而，大力發展細菌耐藥性傳播的監控是我們未來工作開展的重要方向。

基于上述細菌耐藥性發生與傳播的新機制，我們面臨著現有抗生素難以應對由耐藥細菌引起的復雜感染、耐藥基因在耐藥菌與非耐藥菌種高頻傳播缺乏有效阻斷方式以及用藥方案缺乏明確指導進一步促進耐藥性進化等一系列現狀。因此，針對性的開發防控耐藥性的新策略成為當下的首要任務。首先，應當針對臨床重要病原菌開展新型靶點的篩選與新型抗菌藥物的設計，用新靶點加新藥的方式繞過已經出現的耐藥機制殺滅臨床病原菌，改善因為細菌耐藥性引起的臨床有效藥物不足的困境。其次，應當靶向細菌耐藥性的作用機制與傳播方式，開發抗菌藥物佐劑與接合轉移阻斷劑，通過弱化細菌耐藥機制與傳播方式的手段輔助抗菌藥物的使用，使耐藥病原菌恢復對常規抗菌藥的敏感性，減少因抗菌藥物大量使用引起的耐藥性進化。最后，還應該著眼于藥物的合理使用與系統性治療策略的開發，尤其是基于 PK/PD 同步模型，推薦合理的劑量、優化抗菌藥物的臨床給藥方案以及降低或避免耐藥細菌亞群的產生。以上的三個方面是我們未來靶向細菌耐藥性開發防控新策略的主要方向，上述工作的開展，有助于穩步推進現代醫學的發展與畜禽智慧養殖實施，切實保障我國人畜健康與食品安全。

在此背景下，《生物技術通報》邀請國內從事細菌耐藥性研究的專家學者，就本領域的最新研究進展，撰寫綜述9篇和研究論文5篇，形成了本專題。9篇綜述就細菌耐藥生化機制與應對策略［1］、抗生素耐藥基因挖掘方法［2］、中國藥敏判定標準［3］、異質性耐藥的發生［4］、沙門氏菌毒力因子［5］、黏菌素耐藥性及其逆轉機制［6］、質粒接合轉移及其抑制劑［7］、氟喹諾酮類抗生素及耐藥基因污染控制的研究進展［8］、非抗生素類活性物質抗幽門螺桿菌研究進展［9］等領域進行了較為全面的總結，并提出了深入研究的建議和展望。5篇研究論文分別就產碳青霉烯酶菌株［10］、噬菌體與耐藥細菌的相互作用［11-12］、無色桿菌 77的耐藥機制［13］及ε- 聚賴氨酸調控生物膜機理［14］作了相關研究結果的分享。

值此專題出版之際，謹向提供稿件的各位同行及審稿專家致謝；向《生物技術通報》編輯部致謝，感謝該刊及編輯部同志為我國細菌耐藥性研究成果展示和交流提供了良好的平臺。