多甲氧基黃酮的化學(xué)合成研究進(jìn)展

陳夢(mèng)鈔，張玲桔，王蒙穎，鄭 赟，吳春艷*

（1.臺(tái)州科技職業(yè)學(xué)院，浙江臺(tái)州，318020；2.浙江臺(tái)州一罐食品有限公司，浙江臺(tái)州，318020）

柑橘作為我國(guó)主要的果樹品種，其果皮中含有大量的生物活性物質(zhì)，如果膠、黃酮、類胡蘿卜素和類檸檬苦素等。多甲氧基黃酮（Polymethoxyflavonoids，PMFs）是一種具有4個(gè)或更多甲基的黃酮類化合物，具有極性低、生物活性高的特點(diǎn)。由于PMFs的提取工作量大、時(shí)間長(zhǎng)、成本高，所以可通過(guò)提高合成PMFs的效率來(lái)減輕勞動(dòng)負(fù)荷。

1 多甲氧基黃酮的合成方法

1.1 銅催化Ullmann法

LI等[1]以便宜易得的柚皮苷、橙皮苷為原料，用酸性糖苷水解、碘/吡啶脫氫制取芹菜素、香葉木素，然后用NBS溴代、Ullmann親核取代、甲氧基化，制得天然PMFs橘皮素和川陳皮素，如圖1所示。

圖1 銅催化合成多甲氧基黃酮類化合物

1.2 輕醛縮合法

汪秋安等[2]以間苯二酚為原料，經(jīng)過(guò)溴化、甲氧基化、芳烴的親核取代反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體化合物2,3,4,6-四甲氧基苯酚，后將其甲氧基化、付-克酰基化、輕醛縮合、關(guān)環(huán)，從而制得了一系列PMFs，如圖2所示。

圖2 輕醛縮合法合成多甲氧基黃酮類化合物

1.3 Baker-Venkataraman重排法

OSHITARI等[3]采用強(qiáng)堿將川陳皮素開環(huán)，獲得中間體2-羥基-3,4,5,6-四甲氧基苯乙酮，然后用不同的酰氯酯化、Baker-Venkataraman重排，再經(jīng)過(guò)分子內(nèi)的Claisen縮合形成二酮產(chǎn)物，最后關(guān)環(huán)生成多甲氧基黃酮類物質(zhì)，見(jiàn)圖3。

圖3 Baker-Venkataraman重排法合成多甲氧基黃酮類化合物

柑橘類果皮中存在的川陳皮素、橘皮素、3,5,6,7,8,3’,4’-七甲氧基黃酮是以間苯二酚為初始原料經(jīng)8個(gè)步驟反應(yīng)合成的。甜橙黃酮是一種常見(jiàn)的多甲氧基黃酮類化合物，HOSSAINAB等[4]以2,4,5,6-四甲基乙酰苯和3,4-二甲基苯甲醛為初始原料經(jīng)縮合、脫甲基、閉環(huán)、甲基化四步反應(yīng)制得了甜橙黃酮。OSHITARI等[3]通過(guò)另一種不同的合成工藝合成上述代謝物，并使用3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯為初始原料，合成 2’- 羥基 -3’,4’,5’,6’- 四甲氧基苯乙酮，再與3-芐基-甲氧基苯甲酰氯（4-芐基-3-甲氧基-苯甲醛、3,4-二芐基苯甲醛）經(jīng)過(guò)3個(gè)步驟反應(yīng)分別得到 3’- 羥基川陳皮素、4’- 羥基川陳皮素及 3’,4’-二羥基川陳皮素。ZHENG等[5]研究結(jié)果表明柑橘果皮中羥基化的多甲氧基黃酮5-羥基川陳皮素在小鼠體內(nèi)代謝產(chǎn)生的3種主要代謝物質(zhì)，經(jīng)6個(gè)步驟反應(yīng)，化學(xué)合成了5,3’-二羥基川陳皮素、5,4-二羥基川陳皮素和5,3’,4’-三羥基川陳皮素。

1.4 查爾酮工藝

5,6,7-三甲氧基黃酮類化合物合成方法的改進(jìn)，用乙醇溶解6-羥基-2,3,4-三甲氧基苯乙酮，然后加入10%氫氧化鈉溶液，再調(diào)節(jié)pH值為12[6]。在冰水浴中，攪拌上述溶液并緩緩加入含對(duì)羥基苯甲醛的酒精溶液，在室溫下反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后，加入適當(dāng)?shù)谋孟←}酸調(diào)節(jié)pH=5.0。選取乙酸乙酯對(duì)有機(jī)層進(jìn)行萃取，用無(wú)水硫酸鈉脫去水分然后將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移至密閉容器中抽真空后進(jìn)行干燥。在DMSO溶液中加入上述制得的化合物并攪拌溶解，加入一定量的碘催化劑，并在100 ℃的條件下回流2 h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加適量冰水，用乙酸乙酯作為萃取劑萃取3次，用無(wú)水硫酸鈉脫去水分，然后在密閉容器中抽真空后對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行干燥。利用柱色譜法進(jìn)行分離提取得到目標(biāo)化合物4’-羥基-5,6,7-三甲氧基黃酮0.51 g，其產(chǎn)率為31%。

1.5 ZnCl2-HCl合成法

在氯仿-無(wú)水乙醚中加入3,4,5-三甲氧基苯并攪拌溶解，再加入氯乙腈和無(wú)水氯化鋅，混合均勻。在冰浴中加入干燥的氯化氫，3 h后在4 ℃的條件下放置24 h，取出后用鹽酸浸泡2 h，4 ℃保存24 h。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)減壓過(guò)濾，得到微黃色固體物質(zhì)。用氯仿-無(wú)水乙醚清洗沉淀，再加入適量的熱水，使之溶解，水浴冷凝回流1 h。4 ℃下靜置一夜后，抽出反應(yīng)溶液，經(jīng)過(guò)減壓過(guò)濾后得到化合物6-羥基-2,3,4-三甲氧基氯苯乙酮。將2-氯-1-（6-羥基-2,3,4-三甲氧基苯基)乙基-1-酮與對(duì)羥基苯甲醛溶解于裝有95%乙醇溶液的圓底燒瓶中，將10%氫氧化鈉緩緩滴入瓶中，使其在室溫條件下反應(yīng)24 h。將10%鹽酸溶液滴加至反應(yīng)瓶中，產(chǎn)生沉淀物，將其轉(zhuǎn)移至密閉容器中抽真空后進(jìn)行干燥，得到亮黃色的沉淀物質(zhì)。在乙醇溶液中溶解上述亮黃色沉淀物質(zhì)，然后將蒸餾水緩緩滴入瓶中，使其結(jié)晶沉淀，最后經(jīng)抽濾得到化合物4’-羥基-5,6,7-三甲氧基黃酮[6]。

1.6 3-羥基橘皮素和3-羥基川陳皮素的合成法

劉偉等[7]在1 L的三頸圓底燒瓶中，將弱堿性緩沖溶液、橘皮素、川陳皮素溶解于混合溶劑中，在0 ℃的條件下猛烈攪拌并緩緩加入20%過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽的水溶液，在2 h內(nèi)全部滴完，在0 ℃的冰水浴中反應(yīng)15 h。之后再逐滴加入20%過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽的水溶液，在2 h內(nèi)全部滴完，并在0 ℃下持續(xù)反應(yīng)15 h。薄層色譜法跟蹤到原料點(diǎn)至完全消失，此時(shí)反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液處于靜置分層狀態(tài)。水相采用氯仿萃取3次，保證和有機(jī)相結(jié)合后加入無(wú)水Na2SO3使有機(jī)相干燥。將5 mg對(duì)甲苯磺酸加到濾液中，在室溫下攪拌并反應(yīng)1 h，用UV燈可看到反應(yīng)溶液表面有一層綠色亮光，經(jīng)減壓抽濾除去反應(yīng)溶劑，然后用硅膠柱層析分離提純殘留物，分別得到3-羥基橘皮素和3-羥基川陳皮素。

2 結(jié)語(yǔ)

不同果皮中含有的PMFs含量和類型也各不相同。除了橘皮素和川陳皮素，其他PMFs含量都較低。隨著PMFs的生物活性研究越來(lái)越深入，其利用價(jià)值也越來(lái)越高，需求量也越來(lái)越大，當(dāng)天然PMFs不能滿足人們的需要時(shí)，需要借助化學(xué)合成、生物合成等方法進(jìn)行生產(chǎn)。