HR-HPV 持續感染患者中醫證候分析及清肝益腎方的干預效果*

何 玨，華 宇，徐 妍，顧 穎，谷燦燦，胡國華△

1 上海中醫藥大學附屬第七人民醫院婦產科,上海 200137；2 上海中醫藥大學附屬市中醫醫院婦科

近年來，由人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）引起的生殖道感染發病率呈上升趨勢。大部分高危亞型HPV（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染呈一過性，機體能夠通過自身免疫機制清除；當機體或病毒本身的某些特征導致機體不能清除病毒時，便形成HR-HPV 的持續性感染，為誘發宮頸癌的主要因素［1-3］。

根據HPV 感染后引起白帶增多、異味，外陰瘙癢及急慢性宮頸炎癥、宮頸接觸性出血等，將其歸入“帶下病”范疇。胡國華教授為上海市名老中醫，海派朱氏婦科第四代傳人，學驗俱豐。他認為本病病機以虛為本，以濕為標。肝經濕熱之邪侵襲子門，機體正氣不足，不能托邪外出，故提出以清利肝經濕熱，益腎固沖止帶為治。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2017年1月至2018年12月上海市第七人民醫院婦科收治的104 例持續性HRHPV感染患者隨機分為兩組各52例。對照組患者年 齡（33.48±5.64）歲；病 程1～3 年，平 均（1.47±1.11）年。 觀察組患者年齡（32.97±5.18）歲；病程1～3年，平均（1.52±1.20）年。兩組患者年齡、病程比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準間隔6～12 個月2 次或2 次以上宮頸拭子顯示HR-HPV檢測陽性。

1.3 納入標準1）年齡18～50 歲，己婚或未婚有性生活的女性患者；2）陰道鏡下病理活檢為CINI級及以下；3）間隔6～12個月2次或2次以上宮頸拭子顯示HR-HPV 檢測陽性；4）無盆腔放射治療史；5）納入研究前3 個月未接受宮頸治療；6）自愿參加本課題研究，簽署知情同意書

1.4 排除標準1）妊娠期、哺乳期婦女；2）合并心血管、肝、腎、造血系統等疾病者；3）精神病患者；4）未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.5 HR-HPV持續性感染的中醫證候學研究

1.5.1 癥狀頻數分析 運用頻數分析的方法對各個癥狀出現的頻次、頻率進行分析、排序，并篩選出現頻率大于1%的癥狀進行因子分析。

1.5.2 聚類分析 將提取出的公因子，根據每個病例各個公因子的因子得分進行聚類分析，用歐式距離測量表示各類因子之間的相關性。

1.6 治療方法兩組患者均于月經干凈第3 天開始隔日晚睡前將重組人干擾素α2b 陰道泡騰膠囊（辛復寧，上海華新生物高技術有限公司，國藥準字S20050075，規格：80 Iu/粒）1 粒置于陰道穹隆處。觀察組在此基礎上給予清肝益腎湯，藥物組成：生地黃15 g，山藥15 g，山萸肉15 g，馬鞭草15 g，土茯苓12 g，蒲公英15 g，威靈仙15 g，川楝子9 g，椿根皮12 g，芡蓮須各9 g，金櫻子9 g，每日2 次，每次400 mL。兩組均以14 天為1 個療程，經后使用至經期停止用藥，治療期間禁止性生活、盆浴，連續治療3個療程

1.7 觀察指標

1.7.1 一般指標 觀察兩組臨床療效、中醫證候評分。采用計分法觀察中醫證候。主要證候包括帶下量多、腥臭、色黃、黏稠，陰部瘙癢，根據輕重程度，分別計0、1、2、3分。

1.7.2 HPV-DNA 轉陰及復發率 1）觀察兩組患者治療結束后及治療3 個月、6 個月后HPV-DNA 轉陰情況及復發率。

1.7.3 安全性指標 包括1）血常規、尿常規；2）肝功能：ALT；3）腎功能：BUN。

1.7.4 療效標準 治愈：療效指數＞90%，HPVDNA 轉陰；有效：30%＜療效指數＜90%，HPV-DNA 未轉陰；無效：療效指數＜30%，各指標均未見明顯改善。

1.8 統計學方法運用SPSS 13.0 統計軟件分析數據，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候

2.1.1 頻數分析 104 例患者的臨床癥狀、體征及舌、脈象共46 項，癥狀出現的總頻次1519 次。見表1。

表1 癥狀、體征及舌、脈象出現頻次排序

從表1可見，頻率大于1%的癥狀分別為：帶下量多、質黏稠、小便短黃、舌紅、脈數、帶下腥臭、腰骶酸痛、苔黃、陰部瘙癢、脈細、口膩、咽干、大便干結、苔膩、口苦、小腹墜脹、五心煩熱、小便澀痛、帶下無臭氣、帶下質稀、白帶、頭暈耳鳴、小便淋漓、帶下綿綿，神疲乏力，累計頻率為90.85%。

2.1.2 聚類分析 歐式距離小于20 時聚三類的證候信息相對清晰。第一類病例數59 例，含公因子2、3、4、5、6、7、9、10、12、13、14、15、16、17、19；公因子所包含的癥狀為：質黏稠，黃帶，小便黃短，舌紅，脈數，帶下腥臭，苔黃，陰部瘙癢，口膩，咽干，大便干結，苔膩，小腹墜脹，小便澀痛。第二類病例數29 例，含公因子1、20、21、22、24、25，所包含的癥狀為：帶下量多，白帶，質稀，無臭氣，小便淋漓，帶下綿綿。第三類病例數16 例，含公因子8、11、18、23、26，所包含的癥狀為：腰骶酸痛，脈細，五心煩熱，頭暈耳鳴，神疲乏力。

結合臨床專業知識及舌脈進一步分析，第一類為肝經濕熱共59 例，占56.73%；第二類為腎氣不固共29 例，占27.88%；第三類為腎精不足共16例，占15.38%。

可以看出，2017年1月至2018年12月我院婦科收治的104例持續性HR-HPV感染患者大致為肝經濕熱、腎氣不固、腎精不足3 個證型，基本符合以虛為本，以濕熱為標的病因病機。

2.2 臨床療效觀察組治愈、有效、無效及總有效率分別為30 例、20 例、2 例及96.15%，對照組分別為14 例、30 例、8 例及84.62%，總有效率觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 中醫證候評分治療前后組內比較，觀察組帶下量多、腥臭、色黃、陰部瘙癢評分差異均有統計學意義（P＜0.05），對照組帶下量多、色黃評分差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組帶下量多、腥臭評分差值比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫證候積分變化情況（±s） 分

表2 兩組中醫證候積分變化情況（±s） 分

注：*表示治療前后組內比較，P＜0.05；Δ表示與觀察組差值比較，P＜0.05

癥狀帶下量多帶下腥臭帶下色黃帶下黏稠陰部瘙癢組別觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組例數52 52 52 52 52治療前1.08±0.79 1.21±0.70 1.00±0.82 1.00±0.86 0.88±0.81 1.02±0.85 0.81±0.74 1.00±0.80 1.02±0.83 0.92±0.81治療后0.60±0.50*0.81±0.82*0.56±0.50*1.08±0.81 0.54±0.50*0.79±0.87*0.62±0.49 0.90±0.82 0.50±0.50*1.08±0.79差值0.60±0.93Δ 0.40±1.23 0.44±0.83Δ-0.08±1.21 0.34±1.00 0.23±1.23 0.19±0.89 0.10±1.01 0.52±1.00-0.15±1.14

2.4 HPV 轉陰與復發情況治療3、6 個月后HPV轉陰率觀察組為61.54%、92.3%；對照組為34.62%，71.15%；兩組HPV 轉陰率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療3、6個月后HPV復發率為1.92%、5.77%，對照組為3.85%、19.23%，兩組3 個月后HPV復發率比較差異無統計學意義（P＞0.05），6 個月后HPV 復發率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者HPV轉陰和復發結果比較

2.5 不良反應發生情況兩組患者治療時血常規、尿常規以及肝、腎功能均正常。

3 討論

高危型人乳頭瘤病毒，主要包括HPV16、18、26、31、33、35、52、53、56、58 等，高危型的持續感染是宮頸癌發生發展的一種重要危險因素［4-5］。目前治療HPV 感染尚無統一的規范治療方案，常以局部用藥、局部物理治療、干擾素和期待療法為主。雖然二價、四價、九價預防性疫苗已上市，但對于已感染HPV 病毒尤其是高危型HPV 病毒的患者而言意義不大。

中醫學對帶下病的記載頗為豐富。《傅青主女科》云：“夫帶下俱是濕證”，下焦濕熱侵襲任帶二脈，導致帶下病。“帶下而色黃者……其氣腥穢……乃任脈之濕熱也”，故清熱利濕為治病關鍵。

女子以肝為先天。肝屬木，主疏泄，暢情志，喜調達而惡抑郁。肝足厥陰之脈，循股陰，入毛中，環陰器，抵小腹。濕熱之邪蘊結肝經，損傷任帶，故有帶下量多，色黃如膿，稠黏臭穢；濕熱浸漬，則陰部瘙癢。方中馬鞭草、土茯苓、蒲公英、威靈仙、川楝子清肝利濕，椿根皮、芡蓮須、金櫻子益腎固澀，佐以健脾。

現代免疫學研究表明，感染HPV后機體對HPV的免疫反應直接影響感染是否被清除或轉化為持續性感染，其中細胞免疫起重要作用。HPV 感染者血清中Th2 細胞如白細胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-5、IL-10 等水平高于正常組，而Th1細胞因子如干擾素γ（interferonγ，IFN-γ）和IL-2明顯下降，Th1向Th2漂移現象使其免疫缺陷及監視功能下降，導致HPV 持續感染或向宮頸癌發展［6-7］。

因此，調節細胞免疫功能對清除HPV 感染，防治宮頸癌有重要意義。《素問·刺法論篇》提出“正氣存內，邪不可干。”《素問·評熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”腎主生殖，先天之本，元氣之根。元陰元陽藏于命門，為五臟陰陽之水火，主導女性生殖生理功能。方中生地黃滋陰補腎，填精益髓；山藥補益脾陰，固精；山萸肉補養肝腎，并能澀精，取地黃丸之“三補”，滋養肝脾腎，培本固元，從而補養五臟六腑，改善機體整體狀態，調動特異性和非特異免疫功能，提高免疫功能，以增強抗病毒能力，減少宮頸HPV感染的復發率。

胡國華教授認為本病以虛為本，以濕為標，且以濕熱為多。HPV 持續感染一方面由于濕濁邪毒對子門的長期侵犯；另一方面是機體正氣不足。倘若機體正氣充盛，腠理密固，則雖染邪毒，亦不易發病。故提出以清肝益腎為治，清利肝經濕熱，益腎填精固本，從而阻斷疾病的進一步發展，充分體現中醫“未病先防，既病防變”的學術思想。

本研究結果顯示，觀察組總有效率均高于對照組，并能緩解帶下量多，色黃，腥臭、陰部瘙癢等肝經濕熱癥狀，治療組3 月、6 月HPV 轉陰率高于對照組，遠期復發率低于對照組。提示清肝益腎方聯合重組人干擾素α2b 陰道泡騰膠囊治療HRHPV持續感染可有效減輕臨床癥狀，提高HPV轉陰率，降低復發率，值得臨床推廣。