補虛活血通絡方聯合噻托溴銨治療COPD 遷延期臨床療效及其作用機制*

李曉梅，吳曉兵，于文姣

遼寧中醫藥大學附屬第二醫院，遼寧 沈陽 110034

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以呼吸氣流進出障礙為特點，臨床表現為咳嗽（有痰/無痰）、氣短憋悶、喘促等，其發展終期可導致全身功能性病變［1］。COPD 嚴重影響了人們的健康和生活，其危險因素有吸煙（被動吸煙），接觸粉塵、螨蟲，大氣污染等，已成為世界上病死率較高的疾病之一［2］。COPD遷延期是指非急性發作且各癥狀減輕或消失，但由于本病易反復且危險因素眾多，在遷延期難免受到危險因素的影響而使癥狀加重甚至急性發作，故其治療目標應以避免加重，防范意外發生，提高生活質量為主。西醫治療COPD 主要應用激素類藥物、支氣管擴張劑，嚴重呼吸困難可進行機械通氣，其治療價格昂貴，依從性較差。《諸病源候論》中認為本病的中醫病機關鍵在于“肺本虛，氣而不足”。故肺氣虛為本，氣滯、氣逆、氣郁為標，進而導致瘀血痰濁等有形實邪。中醫藥可發揮鎮咳，化痰，平喘等作用，且費用低，副作用小，療效佳，更易被患者接受［3］。有研究發現中西醫結合治療COPD優勢明顯，在后期康復方面患者更能受益［4］。本研究觀察補虛活血通絡方聯合噻托溴銨治療COPD遷延期的療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2018 年6 月至2019 年4 月在遼寧中醫藥大學附屬第二醫院呼吸病房及門診就診的85 例患者按隨機數字表法分為聯合組43 例及單一組42 例，因后期隨訪受限，聯合組失訪3例，單一組失訪2 例。最終聯合組40例中男22例，女18 例；年齡39～77 歲，平均（43.79±5.29）歲；病程3～14 年，平均（7.71±3.49）年。單一組40例 中 男21 例，女19 例；年齡37～78 歲，平均（45.51±6.43）歲；病程3～14 年，平均（8.37±3.66）。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準參照中華醫學會頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［5］中COPD遷延期診斷標準；中醫證型標準選擇《中醫內科常見病診療指南：西醫疾病部分》中氣虛血瘀證的辨證標準［6］。

1.3 納入標準1）符合本病診斷標準，且中醫證型為氣虛血瘀型；2）近1 個月未急性發作；3）年齡18～80歲；4）自愿參加，知情同意。

1.4 排除標準1）處于急性期；2）年齡＜18 歲或＞80 歲；3）中途接受其他中西醫治療；4）合并嚴重功能障礙威脅生命者；5）精神類障礙者；6）藥物試敏陽性者。

1.5 治療方法單一組予噻托溴銨粉吸入劑，每日1 次，用藥粉吸入器給藥，每次吸入1 粒藥粉膠囊（18 μg），并在有癥狀時進行機械吸氧，共治療6個月；聯合組在單一組治療基礎上服用補虛活血通絡方，藥物組成：黨參20 g，黃芪30 g，白術15 g，茯苓15 g，山藥20 g，陳皮10 g，清半夏10 g，桔梗10 g，紫蘇子10 g，川芎30 g，當歸15 g，紅花15 g，地龍20 g，五味子10 g。每日1 劑，分2 次口服，每服用3周停藥1周，4周為1療程，共6個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 血清炎癥因子 治療前后采集患者空腹血3 mL，離心半徑16 cm，3500 r/min 離心10 min，分離血清，-80℃保存，采用ELISA 方法檢測血清白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）、白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）含量，試劑盒由上海藍基生物科技有限公司生產。

1.6.2 肺功能［7］觀察兩組患者治療前后用力肺活量（forced expiratory volume，FEV）、1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）及呼氣峰流量（peak expiratory flow，PEF）。

1.6.3 嗜酸性粒細胞（eosinophilic granulocyte，EOS）計數［8］觀察兩組患者治療前后EOS水平。

1.6.4 圣喬治呼吸問卷（St George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）與6 min步行距離實驗（6minute walking distance，6MWD）問卷評分［9］參照美國胸內科醫師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）和美國心血管和肺康復學會標準：將問卷問題按程度不同給分，分別為0～5分，治療前后進行評分。

1.6.5 療效標準 采取《新藥（中藥）臨床研究指導原則》［10］療效標準。控制：體征、臨床表現不再出現，肺功能及EOS 計數正常；顯效：體征、臨床表現顯著改善，各指標趨近正常；體征、臨床表現減輕，各指標好轉；無效：體征、臨床表現依舊存在，各指標無改善。

1.7 統計學方法應用SPSS 18.0 統計學軟件分析數據，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，正態分布采用單因素方差分析，非呈正態分布采用非參數檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效有效率聯合組為95.0%，單一組為72.5%，聯合組優于單一組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 肺功能與治療前比較，治療后兩組肺功能均好轉（P＞0.05），聯合組優于單一組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較

2.3 SGRQ 與6MWD 問 卷 評 分治 療 后SGRQ 與6MWD評分單一組總分高于聯合組（P＜0.05），提示聯合組吸氣呼氣困難等癥狀緩解更顯著，見表3。

表3 兩組患者治療前后SGRQ與6MWD評分比較 分

2.4 EOS 計數治療后兩組EOS 計數結果見表4。

表4 兩組患者治療前后EOS計數比較 109/L

2.5 炎性因子治療后兩組患者LTB4、IL-8 水平均較治療前下降（P＜0.05），聯合組低于單一組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后LTB4、IL-8水平比較

3 討論

COPD 是一種以支氣管呼吸系統為主，進而波及全身的炎癥發展性疾病。LTB4 是白三烯炎癥介質族譜中作用最強的催化劑，可與自身受體相結合發生病理作用，使支氣管平滑肌異常收縮，氣流流通不暢，誘導黏液蛋白基因表達，導致支氣管黏膜充血水腫［11-12］。同時，LTB4 可與中性粒細胞表面受體結合，游走于內皮細胞處，釋放其他炎性因子，引起血漿蛋白遺漏滲出［13］。LTB4與IL-8成正相關，LTB4 可激發中性粒細胞，使其分泌更多IL-8，相反，過多的IL-8 可激活LTB4 的合成品5-氧合酶，促使LTB4 合成增加，兩者惡性循環，使炎癥呈持續性發展［14］。且有研究表明［15］，LTB4 能影響輔助性T 淋巴細胞前體細胞（T helper cel0，Th0）的分化走向，使Th0 細胞向輔助性T 細胞17（T helper cell-17，Th17）細胞轉化，Th17 細胞可分泌大量IL-17 炎性介質。可見，以LTB4 為首的各炎性因子及細胞組成了龐大的網絡系統，共同參與了COPD支氣管及肺的損傷，是反映COPD有無好轉的重要指標。現代醫學認為EOS 等炎性因子在支氣管的聚集是支氣管病變的重要原因，本研究結果表明，聯合組EOS 計數少于單一組，但差異無統計學意義，可能是補虛活血通絡方對于EOS有抑制作用，值得今后探討研究。

中醫學中將其歸于肺脹或咳嗽范疇。肺脹多以脾肺虛為本，瘀血痰濁內阻為標，治療應在健脾補肺的基礎上行活血化瘀通絡之法。湯翠英等［16］用培土生金法（湯藥聯合針灸）治療COPD，效果確切；陳錦秀等［17］用培土生金法的膳食管理干預COPD，癥狀緩解。補虛活血通絡方中包含六君子湯，意在培土生金補脾益肺，方中黨參溫補；白術益脾燥濕；茯苓滲濕寧心，二藥同用濕濁得去，脾復運化；炙甘草補中和氣，此為四君；半夏降逆化痰，配以陳皮理氣健脾，疏通氣機，此為二君，與六君相伍脾肺同治，發揮培土生金之效。方中重用黃芪以補氣固表；桔梗宣暢肺氣，化痰利咽；紫蘇子潤肺止咳；川芎行氣活血；紅花、當歸活血化瘀；地龍通脈絡，平咳喘；五味子斂肺補肺，研究表明［18］五味子可抑制肺上皮細胞增生，改善肺上皮組織炎性癥狀，諸藥共奏補虛活血通絡功效。本研究中所用噻托溴銨為抗膽堿藥物，其作用是擴張支氣管防止痙攣，是臨床治療COPD 及慢性支氣管炎等呼吸系統疾病的常用藥［19］。

本研究結果顯示，補虛活血通絡方聯合噻托溴銨治療COPD 遷延期療效優于單純噻托溴銨治療，血清LTB4 與IL-8 水平、肺功能及SGRQ、6MWD問卷均提示聯合組優于單一組，與黃海濤等［20］研究成果類似。

綜上所述，補虛活血通絡方聯合噻托溴銨治療COPD 遷延期效果優于單純噻托溴銨治療，患者癥狀減輕，遠期療效佳，可在臨床推廣應用。