ICU 機械通氣患者鎮靜劑耐受發生的影響因素分析

黃 兵 唐志紅 唐 荔

1.四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科，四川成都 610041；2.四川大學華西醫院重癥醫學科，四川成都 610041

鎮靜是重癥醫學科（intensive care unit，ICU）常用的治療手段，用于提高患者的睡眠質量，減少痛苦和恐懼，避免因躁動增加各器官的代謝負擔，使患者配合治療。在臨床實踐過程中發現，使用鎮靜后，藥物用量常會逐漸增加，機體出現耐受，導致鎮靜效果不佳[1-3]。藥物耐受性是指在一段時間內給予恒定劑量的藥物，藥物效應漸進性減少，需要增加劑量才能達到最初低劑量產生的效果[4]。ICU 患者對鎮靜劑產生耐受后，常會面臨鎮靜不足而導致的呼吸淺促、潮氣量減少、心率增快等反應，進一步產生躁動不安、人機對抗等情況，甚至可能發生非計劃拔管、受傷等嚴重后果，而醫務人員為了能夠讓患者達到鎮靜目標，可能會采取增加鎮靜藥劑量，造成過度使用鎮靜藥物，鎮靜費用及鎮靜藥物相關并發癥增加。本研究旨在了解重癥患者鎮靜劑耐受的發生現狀并探討其相關因素，為相關臨床實踐和研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017 年2 月至2021 年3 月四川大學華西醫院372 例接受鎮痛鎮靜治療的氣管插管機械通氣患者為研究對象，根據是否發生鎮靜劑耐受將其分為耐受組（60 例）和非耐受組（312 例）。納入標準：持續使用鎮靜鎮痛劑治療的機械通氣。排除標準：入科時格拉斯哥昏迷評分＜8 分。本研究取得四川大學華西醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分、吸煙史、飲酒史、鎮靜劑使用時間、反復間斷推注鎮靜劑情況。由3 名研究者通過查閱研究對象的電子病歷資料和檢查報告，核對后進行錄入。

1.2.2 鎮靜劑耐受的判斷 由于目前沒有明確的鎮靜劑耐受定義，本研究在查閱文獻和咨詢相關專家的基礎之上[6-7]，將鎮靜劑耐受定義為達到鎮靜目標一段時間后，需要增加至少一倍及以上的劑量才能維持相同的鎮靜目標，或者是更換新鎮靜劑后新鎮靜劑用量增加至少一倍及以上才能維持相同的鎮靜目標。以上兩種情況發生一種即判斷為鎮靜劑耐受。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0 對所得數據進行統計學分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗，偏態分布計量資料的描述以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸模型分析影響因素。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

耐受組年齡、APACHEⅡ評分低于非耐受組，體重指數，飲酒史、反復間斷推注者占比高于非耐受組，鎮靜劑使用時間長于非耐受組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 鎮靜藥耐受發生的影響因素分析

將是否發生耐受作為因變量（是=1，否=0），將單因素分析中差異有統計學意義的變量作為自變量，采用向前步進法進行logistic 回歸分析，自變量賦值情況見表2，變量的入選標準是P ＜0.05，剔除標準是P ＞0.10（分析過程中BMI 被剔除）。多因素分析顯示，年齡、APACHEⅡ評分、飲酒、鎮靜劑使用時間、反復間斷推注均為鎮靜劑耐受的獨立影響因素（P ＜0.05）。見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 鎮靜藥耐受發生的影響因素分析

3 討論

3.1 鎮靜藥耐受的發生特征

本研究耐受組納入60 例，占所有研究對象的16.1%（60/372），與其他學者結論一致[8]。患者對鎮靜藥產生耐受后醫務人員被迫增加藥物用量，鎮靜藥物蓄積，使患者呼吸、循環功能受抑制，咳嗽排痰能力減弱，增加肺部感染機會，延長機械通氣時間及住院時間，也會增加ICU 獲得性肌無力的發生[1]。耐受是生物體內適應性變化的結果，藥物清除增加和靶受體脫敏等可能會促進耐受的形成[9]，提示對鎮靜藥物適應性較好的患者及藥物代謝快的患者易產生耐受，應加強對這類患者的關注。

3.2 鎮靜藥耐受相關因素

本研究多因素分析結果顯示，年齡、APACHEⅡ評分、飲酒、反復間斷推注鎮靜劑、鎮靜劑使用時間是發生鎮靜耐受的影響因素。BMI 未能進入回歸方程，可能是由于該因素與其他影響因素之間有一定的相互聯系，導致雖然單因素分析有意義，但多因素分析時其作用被更強的因素掩蓋或影響而無明顯作用。

3.2.1 年齡、APACHEⅡ評分 年齡、APACHEⅡ評分對鎮靜劑耐受發生有影響，可能與年齡較小、病情較輕的患者新陳代謝更旺盛，更能適應鎮靜藥物有關。Weerink 等[10]研究發現右美托咪定的敏感性隨著年齡的增長而增加。因此，臨床確定患者鎮靜劑用量時應關注其年齡和APACHEⅡ評分。

3.2.2 飲酒 這一研究結果與de Wit 等[11]的研究結果一致。可能的發生機制為鎮靜劑和酒精之間產生的交叉耐受，以及細胞色素P450 酶的作用增加了物質的代謝有關[9,12]。細胞色素P450 酶是一種以鐵卟啉為輔基的蛋白質，不僅分布于肝臟，小腸和腎臟中也有表達[13]。患者的鎮靜深度與鎮靜藥的劑量呈依賴關系，鎮靜劑被很快代謝后，需要增加鎮靜藥劑量以達到原來的鎮靜水平。細胞色素P450 酶負責多種治療藥物的代謝[14]。西咪替丁、紅霉素和其他細胞色素P450 酶抑制劑可以減慢鎮靜劑的代謝速度[15]。對于有飲酒史的患者，可以采取半開放式探視制度，家屬進入床旁陪護，在患者精神癥狀好轉后結束探視，從而減少苯二氮唑類鎮靜藥物的劑量[16]。

3.2.3 反復間斷推注 本研究顯示，反復間斷推注鎮靜劑與鎮靜耐受有關。淺鎮靜時，氣管插管患者需要接受口腔護理、傷口換藥、抽血、纖維支氣管鏡檢查等操作，這些操作對患者來說刺激較強，為了減少刺激，醫務人員操作之前會臨時推注鎮靜劑[17]。鎮靜劑持續靜脈泵入期間反復間斷推注，引起較高的累積劑量，患者的適應性變化引起耐受[9]。所以當患者適應較高劑量后，只有上調鎮靜劑用量才能維持原來的鎮靜水平。臨床工作者應當重視反復推注鎮靜劑導致的耐受現象，可制訂相應的管理制度，規范鎮靜藥物的使用，加強鎮靜劑使用知識的宣傳和培訓，強化合理使用鎮靜劑的觀念，盡量避免不必要的鎮靜劑臨時推注，從而減少耐受現象的發生。

3.2.4 鎮靜劑使用時間 本研究顯示，用藥時間長與鎮靜藥物耐受有關。持續鎮靜治療1 周以上，即可產生藥物耐受[15]，長時間使用鎮靜劑造成藥物蓄積，機體代償機制引起耐受。為避免鎮靜劑蓄積，在定期評估的基礎上對需要深度鎮靜的患者，如急性呼吸窘迫綜合征患者，可實施每日喚醒以減少鎮靜藥用量[18-24]，喚醒期間須嚴密觀察，避免鎮靜狀態破壞后躁動，氧耗增加甚至氣管插管拔出[25-29]。

本研究存在一定的局限性：①病歷資料的收集采用回顧性方法，可能導致一些必要的因素收集不到；②因目前為止，關于鎮靜劑耐受沒有明確的定義，故本研究在查閱大量文獻及咨詢專家后，自行對其進行了定義。綜上所述，重癥患者鎮靜劑耐受發生率較高，需要引起臨床工作者的重視。對于易產生鎮靜劑耐受的患者，臨床應盡量縮短鎮靜藥的使用時間，避免反復臨時推注鎮靜藥物，從而減少鎮靜藥耐受的發生。本研究為小樣本、單中心、回顧性研究，在今后的研究中，可以考慮開展前瞻性、多中心、大樣本的研究設計，或構建風險預測模型，更深入地探討重癥患者鎮靜劑耐受的影響因素。