氨茶堿與多索茶堿對支氣管哮喘治療效果的meta 分析

高芹鳳

山東省沂南縣人民醫院藥學部，山東沂南 276300

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）是以反復咳嗽、喘息、呼吸困難[1-2]等癥狀為主的呼吸疾病。據相關文獻報道，全球現有的支氣管哮喘患者約為3 億[3]，而其中我國的患者數高達3000 萬[4-5]。由此可見，支氣管哮喘的患病人群較廣，其作為我國乃至世界的高發疾病，給家庭及社會造成了巨大的負擔。但截止到目前，該病的發生、發展等病理機制尚不十分明確。

氨茶堿與多索茶堿結構類似，同屬黃嘌呤衍生物家族[6-7]，且均常用于支氣管哮喘的臨床治療[8-10]。為探究多索茶堿與氨茶堿對支氣管哮喘治療的差異。本文對相關臨床研究文獻（隨機對照試驗）進行了meta 分析，擬通過循證醫學的方法分析兩藥在治療支氣管哮喘方面的優劣與差異，從而為支氣管哮喘的臨床用藥提供可靠的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

文獻檢測以電子檢索為主，手工檢索為輔。中文數據庫主要包括中國知網、萬方數據庫、維普及中國生物醫學文獻數據庫，英文數據庫主要為PubMed。中文數據庫檢索詞為“氨茶堿”“多索茶堿”“支氣管哮喘”，英文數據庫檢索詞為“Bronchial Asthma”“Doxofylline”“Aminophylline”。將各數據庫從建庫至2021 年7 月設置為檢索時段。

1.2 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗；②符合公認的支氣管哮喘診斷標準[11]；③年齡≥18 歲；④干預措施：試驗組為靜脈輸注多索茶堿治療，對照組為靜脈輸注氨茶堿治療；⑤語種限定為中文和英文，不限制研究地域；⑥結局指標：臨床療效、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，FEV1）。

1.3 排除標準

①各數據庫重復收錄的文獻；②具體資料不詳細的文獻；③基礎醫學研究；④觀察類研究；⑤樣本量＜60 例的臨床研究文獻；⑥與本研究內容不相符的研究。

1.4 質量評價

由兩名獨立評價員通過紐卡斯爾－渥太華質量量表對納入文獻進行偏倚風險評估。若評估意見不一致，則由第三名評價員進行評估，并經投票達成最終決定。

1.5 統計學方法

采用Review Manager 5.3 軟件對文獻數據進行錄入、計算、處理。連續變量資料采用均數差（mean difference，MD），計數資料用相對危險度（relative risk，RR）表示，兩者均以95%CI 表示。用I2值檢驗研究之間異質性，若I2＜50%且P ＞0.1 認為異質性較低，采用固定效應模型進行分析；若I2＞50%，或P ≤0.1 則認為異質性較高，采用隨機效應模型進行分析，以森林圖表示最終結果。

2 結果

2.1 文獻檢索

初步檢索文獻共計1118 篇，其中中國知網237 篇、萬方421 篇、維普228 篇、中國生物醫學文獻231 篇、PubMed 1 篇。通過NoteExpress 進行了篩選，排除1107 篇。最終納入本研究的文獻有11 篇。見圖1。

圖1 篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征

所納入的11 篇文獻[12-22]均為隨機對照研究，其中最大樣本量為160 例，最小樣本量為60 例，總樣本量為1160 例，干預及對照措施均符合納入標準。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻質量評價

在納入的11 篇文獻中，有2 項文獻[12-13]采用隨機數字表法，1 項[22]采用抽簽法，其余8 項[14-21]均表示進行了隨機分組，但隨機方法未明確描述。11 篇文獻[12-22]均未提及盲法，分配隱藏描述亦不清楚，11 篇文獻的數據均完整，可提取，未發現其他偏倚風險。納入文獻的偏倚風險評價見圖2，偏倚風險百分比分布見圖3。

圖2 偏倚風險評價

圖3 偏倚風險百分比分布

2.4 meta 分析

2.4.1 兩組臨床療效比較 共有11 篇文獻[12-22]報道了總有效率，經異質性檢驗發現，各文獻間不存在異質性（I2=0%，P=0.89），故予固定效應模型進行meta 分析。結果顯示，多索茶堿組的臨床療效優于氨茶堿組，差異有統計學意義[RR=1.19，95%CI（1.13，1.25），P ＜0.000 01]，見圖4。倒漏斗圖顯示，各文獻間的發表偏倚較小，見圖5。

圖4 兩組臨床療效比較森林圖

圖5 兩組臨床療效比較倒漏斗圖

2.4.2 兩組FVC 比較 共有5 篇[12-14,21-22]文獻報道了FVC，經統計發現，各文獻間存在顯著異質性（I2=96%，P ＜0.000 01），故予隨機效應模型進行分析。結果顯示，多索茶堿組FVC 高于氨茶堿組，差異有統計學意義[WMD=0.43，95%CI（0.06，0.79），P=0.02]。見圖6。2.4.3 兩組FEV1比較 共有4 篇文獻[12,14-15,21]報道了FEV1，經統計發現，各文獻間不存在異質性（I2=0%，P=0.42），故予固定效應模型進行分析。結果顯示，多索茶堿組FEV1高于氨茶堿組，差異有統計學意義[WMD=0.24，95%CI（0.18，0.31），P ＜0.000 01]，見圖7。倒漏斗圖顯示，各文獻間的發表偏倚較小，見圖8。

圖6 兩組用力肺活量比較森林圖

圖7 兩組第一秒用力呼氣量比較森林圖

圖8 第一秒用力呼氣量倒漏斗圖

3 討論

氨茶堿，化學式為C16H24N10O4，為茶堿與乙二胺的復鹽，具有較強的收縮支氣管平滑肌的作用[23-24]。多索茶堿，化學式為C11H14N4O4，可通過抑制平滑肌細胞內磷酸二酯酶的生成與分泌，從而發揮松弛支氣管平滑肌的作用[25-26]。

本研究結果可知，支氣管哮喘患者經多索茶堿治療后，其臨床療效、FVC、FEV1均高于靜脈滴注氨茶堿的支氣管哮喘患者（P ＜0.05），由此可見，多索茶堿治療支氣管哮喘的臨床效果是肯定的，且在0.3 g/次、1 次/d 的用法用量下治療7 d 以上時，效果最為顯著。

目前，多索茶堿治療支氣管哮喘的機制已基本明確，其主要從支氣管擴張、抗炎兩個方面發揮治療作用：①支氣管擴張作用。一方面，多索茶堿作為一種非選擇性磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制劑，可抑制環腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的PDE3 和PDE4 水解，從而升高cAMP 和環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的胞內水平，cAMP 和cGMP 可分別激活蛋白激酶A 和蛋白激酶G，從而舒張平滑肌，擴張支氣管；另一方面，多索茶堿可抑制胞內鈣離子的釋放及胞外鈣離子的內流，從而降低鉀通道的開放概率，進而松弛支氣管平滑肌。②抗炎作用。多索茶堿可抑制血小板活化因子造成的氣道收縮，從而抑制血栓素A2的活性并抑制其向血液循環中釋放，發揮抗炎作用；其次，多索茶堿還能抑制白三烯的生成，從而預防由其引起的呼吸道損傷。從機體對多索茶堿的耐受性方面上看，多索茶堿在心血管系統及神經系統的耐受性良好，可能與其對腺苷受體的親和度較低有關；另外，多索茶堿可提升患者的睡眠質量，但氨茶堿在此方面的問題也很突出。

納入文獻在FVC 方面存在異質性，原因可能為各文獻基礎治療所用的藥物及用法用量不一致，氨茶堿、多索茶堿的廠家、用法用量、療程等不一致，納入患者病程不一致，檢測FVC 的儀器不一致，納入患者的年齡段及男女比例不一致。

本研究顯示多索茶堿治療支氣管哮喘的臨床效果優于氨茶堿，但限于所納入的原始數據的質量參差不齊，仍需多中心、大樣本的臨床試驗予以進一步驗證，才能獲得更為真實、準確的循證醫學證據。