鹽酸氫嗎啡酮治療骨癌痛患者的臨床效果及對疼痛相關介質和激素水平的影響

張生茂 李 娜 包娜日素 蘇 楠 云樂天 趙智慧

1.內蒙古自治區人民醫院麻醉科，內蒙古呼和浩特 010017；2.呼和浩特市第一醫院疼痛科，內蒙古呼和浩特 010017

骨癌痛（bone cancer pain，BCP）是多數惡性腫瘤患者晚期的常見癥狀，也是世界上尚未解決的臨床難題[1-2]。BCP 會促進機體疼痛激素的釋放，破壞機體正常的免疫功能，影響疾病愈后[3-4]。因此，抑制體內疼痛激素的釋放對抑制BCP 有重要的臨床意義。靜脈鎮痛泵給藥方式對長期癌性疼痛患者的控制效果顯著，而作為新型嗎啡衍生物之一的鹽酸氫嗎啡酮因副作用小，安全性優等特點被廣泛用于全身麻醉[5-6]。因此，本研究認為經靜脈鎮痛泵給藥鹽酸氫嗎啡酮治療BCP 安全、有效。但經靜脈鎮痛泵給藥鹽酸氫嗎啡酮治療BCP 效果及作用機制幾近空白。所以，本研究以靜脈鎮痛泵分別給予鹽酸氫嗎啡酮、帕米磷酸二鈉對BCP 患者進行治療并比較鎮痛效果，明確鹽酸氫嗎啡酮對疼痛介質、激素釋放的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年3 月內蒙古自治區人民醫院收治的BCP 患者50 例（男30 例，女20 例）。納入標準：CT/MRI 檢查證實存在骨轉移灶且合并不同程度BCP；視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分[7]≥4 分；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分[8]≥40 分。所有患者均處于常規化療等抗癌治療階段。依據隨機信封法將BCP 患者分為觀察組和對照組，每組25 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經內蒙古自治區人民醫院倫理學委員會審核批準，所有患者入組前均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 鎮痛方法

按照文獻[9-10]及臨床常規鎮痛劑量，對照組以10 mg/h 經鎮痛泵靜脈給藥方式泵入帕米磷酸二鈉（江蘇神龍藥業股份有限公司，注射劑，規格：5 ml∶15 mg）。觀察組以0.3 mg/h 經鎮痛泵靜脈給藥方式泵入鹽酸氫嗎啡酮（宜昌人福藥業有限責任公司，注射劑，規格：2 ml∶2 mg）。兩組連續鎮痛治療3 個月后評價鎮痛效果。

1.3 觀察指標

1.3.1 鎮痛效果評價 麻醉科及腫瘤科副主任醫師各1 名對兩組鎮痛效果進行評價。①VAS 評分：采用10 cm 刻度尺，0 cm 為0 分，表示無痛；10 cm 為10 分，表示疼痛極限。評分前向患者說明評分方法及意義，囑其在放松狀態下自行選擇真正代表疼痛的刻度。鎮痛治療前后的VAS 差值＞2 分為顯效；1～2 分為有效，＜1 分為無效。②KPS 評分：評分范圍為0～100 分。治療前后的分值差越大表示療效越好。評分依據為：分值差＞20 分表示顯效；10～20 分表示有效；＜10 分表示無效。

1.3.2 血清標志物的測定 治療前及治療后1、2、3 個月，抽取兩組空腹狀態下肘部靜脈血5 ml 左右，置于EDTA 抗凝管中，3000 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），取血清，-80℃冰箱中保存。酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定兩組血清疼痛介質[前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、一氧化氮（nitric oxide，NO）]及應激激素[生長激素（growth hormone，GH）、皮質醇（cortisol，Cor）、泌乳素（prolactin，PRL）]水平。操作步驟嚴格按照ELISA 試劑盒（凱基生物工程有限公司，KGEHC 135-1）說明書進行。

1.3.3 相關性分析 分析兩組鎮痛效果與血清疼痛介質及應激激素的相關性。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；鎮痛效果與血清疼痛介質、應激激素水平之間的相關性采用Spearman相關系數。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組鎮痛效果比較

觀察組鎮痛效果優于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組鎮痛效果比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清疼痛介質及應激激素水平比較

整體分析發現：血清疼痛介質與應激激素水平在時間、組間及交互作用比較，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。進一步兩兩比較，組內比較：治療后1 個月，兩組5-HT、NO、PGE2、Cor、GH、PRL 水平低于治療前（P ＜0.05）；治療后2、3 個月，兩組5-HT、NO、PGE2、Cor、GH、PRL 水平低于治療后1 個月（P ＜0.05）。組間比較：治療后1、2、3 個月，觀察組5-HT、NO、PGE2、Cor、GH、PRL 水平低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清疼痛介質及應激激素水平比較（μmol/L，）

表3 兩組治療前后血清疼痛介質及應激激素水平比較（μmol/L，）

注 與本組治療前比較，aP <0.05；與本組治療后1 個月比較，bP <0.05；與對照組同期比較，cP <0.05。5-HT：5-羥色胺；NO：一氧化氮；PGE2：前列腺素E2；Cor：皮質醇；GH：生長激素；PRL：泌乳素

2.3 鹽酸氫嗎啡酮的鎮痛效果與疼痛介質、應激激素表達水平的相關性

VAS 評分與血清5-HT、NO、PGE2、Cor、GH、PRL水平呈負相關（r=-0.903、-0.675、-0.748、-0.706、-0.901、-0.621，P ＜0.05）；KPS 評分與血清5-HT、NO、PGE2、Cor、GH、PRL 水平呈負相關（r=-0.801、-0.696、-0.738、-0.629、-0.752、-0.763，P ＜0.05）。

3 討論

伴隨靶向藥物的出現，惡性腫瘤患者生存時間雖然延長，BCP 卻成為晚期癌癥患者長期最大的痛苦[11-13]。靜脈鎮痛泵給藥方式因其具有控制給藥速度、維持機體血藥濃度等優點，廣泛用于BCP 的治療[14-16]。BCP治療以二磷酸鹽類藥物為主，隨著腫瘤細胞不斷地釋放疼痛介質，該類藥物已不能滿足臨床需求，于是阿片類藥物成了治療BCP 的最后防線[17-19]。但阿片類藥物長期應用會導致成癮性、藥物依賴性。因此，如何避免阿片類藥物不良事件的發生成了亟待解決的臨床問題。

嗎啡半合成衍生物鹽酸氫嗎啡酮具有起效快、生物利用率高等特點，且在癌痛管理中所需劑量小，極少出現成癮性、依賴性等副作用，臨床效果顯著[20-22]。所以本研究認為以靜脈鎮痛泵給藥鹽酸氫嗎啡酮對BCP 的治療具有臨床應用前景。在本研究中以靜脈鎮痛泵給藥方式比較二磷酸鹽類藥物、鹽酸氫嗎啡酮治療效果，結果顯示兩種藥物均能有效鎮痛，但以鹽酸氫嗎啡酮的鎮痛效果更顯著。

BCP 疼痛時機體釋放的PGE2、5-HT、NO 等疼痛介質及GH、Cor、PRL 等疼痛應激激素是機體產生疼痛的重要原因[23-25]。本研究結果顯示，兩種鎮痛藥物治療BCP 后，上述疼痛介質、激素水平均下降，但鹽酸氫嗎啡酮治療后疼痛介質、激素水平下降更顯著，這也間接反映上述疼痛介質、激素可以用于評價鹽酸氫嗎啡酮對BCP 的治療效果。最后本研究分析了上述疼痛介質、疼痛激素與鹽酸氫嗎啡酮鎮痛效果的相關性，結果顯示治療效果滿意的患者中VAS、KPS 評分改善也是最佳的。提示疼痛介質（PGE2、5-HT、NO）與疼痛激素（GH、Cor、PRL）可用于評估鹽酸氫嗎啡酮治療BCP 的血清標志物。

綜上所述，靜脈鎮痛泵給予鹽酸氫嗎啡酮治療BCP 患者的臨床效果肯定，疼痛介質及激素的表達水平可用于反映其鎮痛效果的評價指標。