銅陵市婦幼保健院靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標注情況調查分析

鄭 超 孫 寂

安徽省銅陵市婦幼保健院藥學部，安徽銅陵 244000

兒童身體各器官、系統發育不成熟，靜脈滴注給藥后藥物直接進入體循環，容易引發藥品不良反應，其安全性和有效性受到社會廣泛關注[1-2]。目前我國兒童專用藥品嚴重缺乏，臨床普遍按照成人劑量折算后給藥，但兒童不是縮小版的成人，其特殊的生理特點，更容易引起用藥安全隱患，另一方面超說明書用藥仍面臨較大的法律風險[3]。近年來，國內已有文獻報道靜脈滴注藥品說明書各項目的標注率不高[4]，但國內尚缺乏靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標注情況的報道。本研究旨在通過對安徽省銅陵市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標注情況進行統計分析，為規范說明書標注信息提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2021 年1 月至4 月使用的靜脈滴注藥品說明書原件，無法提供原件的由供貨商提供復印件，共收集104 份。

1.2 調查方法

依據《藥品說明書和標簽管理規定》（2006 年版）[5]、《化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則》[6]及《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則》[7]對藥品說明書中“用法用量”“不良反應”“禁忌”“注意事項”“兒童用藥”及“藥物過量”等十項內容中有關兒童用藥信息進行逐項調查，其中該項目缺項、“尚不明確”“尚缺乏相關研究資料”“未進行該項實驗且無可靠參考文獻”及“遵醫囑”等模糊內容的均按照未標注記。將有關兒童用藥信息填入Excel 2003 表格中，應用Excel 2003 軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 一般情況

共收集104 份靜脈滴注藥品說明書，按來源分為國產藥（91 份）、外資藥（13 份），按藥品種類分為中成藥（10 份）、西藥（94 份），其中抗菌藥物27 份。

2.2 不同來源及藥品種類靜脈滴注說明書中兒童用藥信息標注情況

104 份藥品說明書中“兒童用藥”“用法用量”“注意事項”“藥代動力學”“禁忌”“不良反應”“藥理毒理”“藥物過量”“藥物相互作用”和“臨床試驗”中關于兒童用藥信息標注率依次為60.58%、48.08%、30.77%、18.27%、14.42%、14.42%、3.85%、2.88%、1.92%和0。國產藥和外資藥中兒童“用法用量”和“兒童用藥”標注率較高，其他項標注率均低于40%。除“藥物過量”和“臨床試驗”兩項，其他項關于兒童用藥信息標注率外資藥均高于國產藥。西藥中除“禁忌”和“注意事項”兩項中關于兒童用藥信息標注率低于中成藥，其他項均高于中成藥。見表1。

表1 不同來源及藥品種類靜脈滴注說明書中兒童用藥信息標注情況[例（%）]

2.3 不同來源及藥品種類靜脈滴注說明書中“兒童用藥”項具體標注內容

104 份藥品說明書中“兒童用藥”詳細標注率為33.65%，缺項率為10.58%。關于“兒童用藥”，外資藥的詳細標注率高于國產藥，西藥的詳細標注率高于中成藥。見表2。

表2 不同來源及藥品種類靜脈滴注說明書中“兒童用藥”項具體標注內容[例（%）]

2.4 不同來源及藥品種類靜脈滴注藥品說明書最后修訂情況

104 份藥品說明書最后修訂日期距今時間不同，其中1 年內修訂的23 份（22.12%），1～3 年修訂的29 份（27.88%），3～5 年修訂的20 份（19.23%），5～10 年修訂的29 份（27.88%），10 年以上修訂的3 份（2.88%）。近3 年內，國產藥和外資藥說明書修訂比例分別為50.55%、46.15%，中成藥說明書修訂比例高于西藥。見表3。

表3 不同來源及藥品種類靜脈滴注藥品說明書最后修訂日期距今時間[例（%）]

2.5 抗菌藥物說明書中兒童給藥劑量換算情況

27 份抗菌藥物藥品說明書中，按照抗菌藥物分級統計兒童給藥劑量換算情況：按年齡和體重折算9 份（33.33%），按體重折算15 份（55.56%），直接給出1 份（3.70%），未給出2 份（7.41%）。見表4。

表4 抗菌藥物說明書中兒童給藥劑量換算情況[例（%）]

2.6 三組外資和國產靜脈用抗菌藥物說明書中兒童用法用量差異比較

三組國產和外資靜脈用抗菌藥物說明書兒童用法用量存在較大差異，涉及3 個品種（注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢呋辛鈉、氟康唑氯化鈉注射液）。見表5。

表5 三組外資和國產靜脈用抗菌藥物說明書中兒童用法用量差異比較

3 討論

3.1 靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標注率整體偏低

美國食品藥品管理局頒布的《人用處方藥和生物制品說明書兒科資料的指導原則》[8]和歐洲藥品管理局頒布的《產品特性概要兒科信息的常見問題解答（第1 次修訂版）》[9]均指出適用于兒童適應證的藥品，兒童用藥信息不僅標注在“兒童用藥”項中，還相應的標注于“用法用量”“不良反應”等基本項中。而我國目前關于說明書中兒童用藥信息標注要求的指導文件尚未出臺，使兒童用藥信息標注率偏低[10]。本研究結果顯示，104 份靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標注率整體偏低。其中“用法用量”項標注率低于50%，兒科醫師用藥缺乏參考，安全有效用藥得不到保障，也是兒科超說明書用藥的主要類型之一[11]?！白⒁馐马棥薄八幋鷦恿W”“禁忌”“不良反應”“藥理毒理”“藥物過量”“藥物相互作用”和“臨床試驗”中關于兒童用藥信息標注率均低于35%，醫務人員和患兒家屬難以得到有效用藥信息，與文獻報道一致[12]。同時研究顯示，外資企業的藥品說明書中兒童用藥信息標注率普遍高于國產藥。期待國家早日出臺有關法律法規和指導文件，加強說明書中兒童用藥信息標注管理。

本調查結果顯示，我院靜脈滴注中成藥說明書中兒童用藥信息標注嚴重缺失，各項目標注率普遍低于西藥。一定程度上反映了兒童使用靜脈滴注中成藥安全性得不到有力保障，另一方面也反映了在中成藥研發領域中兒童用藥的藥動學、藥效學等試驗處于較低水平[13]。

3.2 “兒童用藥”項用藥信息標注嚴重缺失

兒童由于特殊的生理結構，對靜脈滴注藥品敏感性高，也容易引發不良反應[14-15]，因此“兒童用藥”項對指導臨床合理用藥具有重要意義。本研究結果顯示，“兒童用藥”項下用藥信息標注嚴重缺失，“兒童用藥”詳細標注率僅為33.65%，其他的標注內容缺乏指導性，如“尚不明確”“用于兒童的經驗有限”“未進行該項實驗且無可靠參考文獻”等模糊性描述。目前我國藥品上市前兒童用藥臨床試驗和上市后兒童用藥再評價嚴重匱乏[16]。雖然2014 年我國出臺了《關于保障兒童用藥的若干意見》[17]，鼓勵生產企業開展兒童用藥臨床試驗，但是因受倫理學限制、受試者招募困難、臨床試驗機構數量少、成本高等因素影響，兒童用藥臨床試驗仍處在較低水平[18-19]。在此現狀下，藥品監管部門應制訂更加詳細的規定和激勵措施，激發生產企業的研發能力，并鼓勵有條件的高校和科研機構參與研發。

3.3 說明書修訂不及時

本研究結果顯示，說明書最后修訂時間距今3 年以上占50%，提示說明書更新滯后，與文獻報道一致[20]。說明書修訂不及時，導致上市后兒童用藥信息未及時被采納，例如《藥品不良反應信息通報》第48 期對14 歲以下兒童使用喜炎平注射液所引發的藥品不良反應進行了詳細描述[21]，但目前該藥說明書相關內容仍未及時更新。國內說明書修訂的主體是藥品生產企業，但尚缺乏藥品上市后說明書監管的強制措施[22]，可參考美國《食品藥品修正法案》出臺相關法律法規，督促藥品生產企業根據不良反應監測結果和藥品的再評價等信息，及時修訂說明書。

3.4 抗菌藥物說明書中兒童用藥劑量換算不規范

本研究結果顯示，27 份抗菌藥物藥品說明書中，按體重折算15 份（55.56%），按年齡和體重折算9 份（33.33%）。然而，兒童體重存在較大差異，若單純按照體重或年齡折算，兒童用藥劑量可能偏大或者偏小，從而導致用藥風險[23]。此外，兒童年齡劃分無統一標準，部分年齡段兒童使用劑量缺少參考數據。如注射用頭孢唑肟6 個月及6 個月以上的嬰兒和兒童常用量：按體重1 次50 mg/kg，每隔6～8 h 1 次，但對其他年齡段的給藥劑量并未給出。按年齡劃分給藥劑量時，可參考人民衛生出版社出版的《兒科學》（第8版）[24]對兒童年齡詳細劃分，實現精準給藥。鑒于現狀，藥品監管部門應結合實際情況，確立不同藥品說明書中更加準確的兒童給藥劑量的計算方法，以確保兒童安全合理用藥。

3.5 外資和國產靜脈用抗菌藥物說明書中兒童用法用量的差異

本研究發現三組外資和國產靜脈用抗菌藥物說明書中兒童用法用量存在顯著差異，給醫務人員用藥以及用藥指導帶來了一定困擾，也給兒童用藥安全帶來隱患。近幾年仿制藥一致性評價相關政策密集出臺，相關工作開展順利，一致性評價要求仿制藥和原研藥品質量和療效一致，但對已通過一致性評價藥品說明書的修訂未做強制要求[25]。建議藥品監管部門出臺相關政策，督促已通過一致性評價的藥品生產企業及時修訂說明書。

4 結語

綜上所述，靜脈滴注藥品說明書中兒童用藥信息標注存在諸多問題，導致醫藥護人員很難得到有效的兒童用藥信息開具處方和指導用藥，給兒童用藥帶來較大隱患。本研究不足之處是說明書樣本有限，我院靜脈滴注藥物品種數量遠低于市場在售藥品，因此研究結果存在一定的局限性。