前列腺組織學炎癥分級對前列腺良性疾病及前列腺癌患者血清PSA的影響

冉俊武，王偉，藍中凱，楊立，陳翔，韋瑤

（1.廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院泌尿外科，廣西 柳州 545000；2.廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院超聲科，廣西柳州 545000；3.廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院病理科，廣西 柳州 545000；4.柳州市婦幼保健院，廣西 柳州 545000）

前列腺癌（PCA）和良性前列腺增生（BPH）是與血清前列腺特異性抗原（PSA）水平升高的年齡相關性疾病。而前列腺炎和其他一些前列腺疾病也會導致血清PSA 水平升高。相比直腸指診（DRE）或經直腸超聲（TURS），血清PSA 檢測能更好地預測早期前列腺癌，但目前研究認為PSA是前列腺特異性而非前列腺腫瘤特異性的標記物[1-2]。近年來，PSA已成為早期發現前列腺癌最重要、應用最廣泛的血清標記物。當血清PSA＞4 ng/ml時，常行前列腺穿刺活檢，有較多患者穿刺病理結果為良性病變，且后期可能會反復接受穿刺，嚴重影響患者的身體及心理健康。本研究依據2001 年由北美慢性前列腺炎協作研究網（CPCRN）和國際前列腺合作網（IPCN）制定的慢性前列腺炎組織學分類系統[3]，炎癥部位增加血管周圍的組織學變化，回顧性分析2018年1月至2020年2月柳州市人民醫院泌尿外科DRE正常、PSA＞4 ng/ml患者前列腺穿刺活檢標本中前列腺組織學炎癥分級與PCA、前列腺良性疾病（BPD）患者血清PSA之間的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年1 月至2020 年2 月柳州市人民醫院泌尿外科住院或門診收治的86 例前列腺疾病患者的組織標本，進行組織病理學分析。收集患者的病理資料，包括年齡、DRE、TRUS、fPSA、tPSA、f/tPSA 等。其中年齡 51～88 歲，平均（68.38±8.22）歲。病理診斷：PCA 31 例作為前列腺癌組；前列腺上皮內瘤（PIN）2例，BPH 53例，將PIN和BPH歸為前列腺良性疾病組，共55例。

1.2 納入及排除標準 納入標準：既往均無前列腺癌和穿刺活檢史；因PSA異常升高（tPSA＞4 ng/ml）入院行前列腺穿刺活檢。排除標準：急性炎癥性疾病；DRE 明確有前列腺結節；明確診斷前列腺癌患者及有前列腺穿刺活檢史；有盆腔放療史；病理切片缺失；急性感染性疾病及其他部位腫瘤的患者。

1.3 主要試劑及儀器 羅氏前列腺特異性抗原測定試劑盒（德國）；湖北康強TKD-BMC 石蠟包埋機（帶凍臺）購自中山大學達安基因股份有限公司；尼康80I 生物顯微鏡（廣州邦弘醫療器械有限公司）；JVCTK-G1481EWBC攝像機（柳州市科拓電子有限公司）；HD-33OB生物組織學攤片烤片機（南寧鎧宏醫療器械有限公司）；Shandon ExceLsior ES 組織學脫水機（柳州裕創醫療器械有限公司）。

1.4 前列腺組織炎癥分級 利用經直腸超聲測定前列腺各徑線，計算前列腺總體積（TPV）＝0.52×前后徑（cm）×左右徑（cm）×上下徑（cm）。利用西門子彩色多普勒超聲診斷系統和巴德自動活檢槍及一次性18G 穿刺針進行經直腸超聲引導前列腺穿刺活檢。活檢過程采用12 點系統活檢，分別在左、右葉前列腺行6點穿刺，對于存在可疑的病灶進行加穿1～3針，穿刺獲取標本送病理檢查。

對患者B 超引導下前列腺穿刺炎癥標本，采用在由CPCRN 和IPCN 制定的慢性前列腺炎組織學學分類系統的基礎上解剖位置增加血管周圍的組織學變化，見表1，由不了解臨床資料的病理科醫師回顧性盲法閱讀炎癥切片。

表1 改良前列腺炎組織學分級表Table 1 Modified histological grading for prostatitis

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以“”表示，行t檢驗，多個變量間關系行Pearson 相關分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清PSA比較 兩組血清PSA水平比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清PSA水平比較（ng/ml）Table 2 Comparison of serum PSA levels between the two groups(ng/ml)

2.2 兩組穿刺標本組織學各解剖位置與PSA、前列腺體積（PV）、年齡的關系 BPD 患者中，血清總PSA 水平與前列腺體積及年齡無相關性。患者穿刺標本組織學分析，BPD 患者腺體、腺體周圍和間質炎癥情況與血清PSA 無顯著相關性，即對血清PSA 水平無明顯影響。血管周圍炎癥則會使PSA水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。BPD患者中，腺體、腺體周圍、間質和血管周圍炎癥情況與前列腺體積間無顯著相關性。腺體、腺體周圍、間質和血管周圍炎癥情況與年齡間無顯著相關性。另外，2 例前列腺上皮內瘤變的患者中，1 例為高級別，血清 PSA 為 13.5 ng/ml，另 1 例為低級別，血清PSA 為8.3 ng/ml。PCA患者中，血清PSA水平與體積、年齡間無顯著相關性。腺體、腺體周圍、間質和血管周圍炎癥情況與患者血清PSA水平、前列腺體積、年齡間均無顯著相關性，見表3。

表3 兩組穿刺標本組織學各解剖位置與PSA、PV、年齡的關系Table 3 Relations between each anatomical position of puncture specimens and PSA,PV and age in two groups

3 討論

患者血清PSA 水平＞4 ng/ml且DRE 正常的患者類別為非同質的，包括BPD患者和PCA患者。現階段，無有效的標志物用來區分BPD和PCA。臨床工作中，很多患者并沒有前列腺癌，但是由于血清PSA升高而行前列腺穿刺活檢，如果能在穿刺前辨別這些因素，能避免不必要的活檢或再活檢，減輕患者的痛苦。目前關于慢性前列腺炎癥對PSA 影響的研究較多，但研究結果仍存在爭議。

血清PSA 升高與衰老和PV 有關，除了年齡和前列腺體積，炎癥細胞浸潤也可能是PSA升高的另外的一個重要因素。在血清PSA 水平升高的患者中，炎癥可能占比較高[4]。組織炎性浸潤為前列腺標本中普遍存在的組織病理學現象，早在1992 年，Blumenfeld 等[5]報道，組織病理檢查中發現前列腺炎存在95%經尿道前列腺切除標本，44%前列腺穿刺活檢標本和100%前列腺摘除標本中，還提出了前列腺炎在前列腺內斑塊狀出現，很好地解釋了活檢標本中發生率較低的原因，即活檢標本較小。另外Meng等[6]報道，所有經尿道前列腺電切術的標本均有組織學炎癥。

各研究者試圖證明前列腺炎與血清PSA 升高的相關性。Meert等[7]研究認為，血清PSA水平的升高與腺體炎癥浸潤有關。Umbehr 等[8]研究中證明了PSA 升高與前列腺活檢組織炎癥之間的關系。但未提及何種組織學特征的前列腺炎是血清PSA水平升高的最主要原因。本研究中，前列腺穿刺標本組織學解剖位置中腺體、腺體周圍、間質的感染或炎癥細胞浸潤對血清PSA水平無影響，但是血管周周圍的感染或炎癥細胞浸潤使血清總PSA 水平升高（P＜0.05），且隨著炎癥分級的增加，PSA 水平也相應升高。假設當炎癥較輕（1 級）時，前列腺上皮保持其完整性。隨著腺體炎癥的組織學侵襲性分級增加（如2級、3級），受影響區域血管上皮細胞可能受損，血管的通透性增加，即PSA 擴散到血液循環的天然解剖和生理屏障被感染破壞，儲存在血管周圍上皮細胞中的PSA 釋放且容易進入血液循環中，導致血清PSA異常升高。Irani等[9]曾提出，上皮細胞分裂加上炎癥誘導的血管通透性使血清PSA漏入循環。Gümüs等[10]研究發現炎癥侵犯血管周圍與PSA升高有關，本研究的結果與上述研究結論相符。

炎癥是導致腫瘤發生的重要原因之一，慢性炎癥在各種類型惡性腫瘤的病因和發展中發揮重要作用，包括肝細胞癌、胃癌、肺癌、結直腸癌及前列腺癌[11]。許多臨床研究已經調查了前列腺炎和PCA間的關系，但未達成普遍一致的意見。Perletti和他的同事匯集了關于前列腺炎和PCA 之間關系的最新系統綜述和Meta分析，臨床慢性前列腺炎病史的患者PCA的發病率顯著增加，證實了臨床前列腺炎與PCA 之間的相關性[12]。高血清PSA 水平在活檢中與腫瘤相關，但本研究中，血清PSA水平與體積、年齡無顯著相關性，腺體、腺體周圍、間質和血管周圍炎癥情況與患者血清PSA 水平、前列腺體積、年齡均無顯著相關性，分析原因為，PCA 腫瘤細胞釋放的PSA明顯強于炎癥所導致的PSA升高，即炎癥在PCA 患者中對血清PSA 的影響較腫瘤細胞本身的影響微乎其微。

PIN是前列腺腺泡和導管上皮細胞的異常腫瘤性、癌前性生長，被認為是前列腺癌的癌前病變[13-14]。PIN 的形成也被認為是前列腺癌發展和腫瘤形成的必要步驟。隨著前列腺腺泡和導管周圍的上皮細胞發生異常，從低級PIN 向高級PIN 的轉變更加明顯，在高級前PIN 中，細胞呈現新的特征。此外，高級PIN 可為腫瘤細胞的生長和增殖提供合適的環境[13，15]。本研究中 1 例高級別 PIN 患者，在半年后再次活檢確診前列腺癌，與上述研究結論相符。而另1 例低級別PIN 定期復查中，其PSA 變化不明顯，DRE 及影像學未見異常，未行再次穿刺，但需高度警惕，因為PIN 被認為是前列腺癌的癌前病變。

目前本研究有一些局限性。首先，前列腺增生主要發生在前列腺的移行帶，這也是經尿道前列腺電切術中要切除的主要區域，經尿道前列腺電切術切除組織較前列腺穿刺標本在研究前列腺增生的組織學炎癥可能更具有優勢，已發表的文獻使用類似的方法即前列腺電切組織分析前列腺增生組織的炎癥情況[16]。而前列腺癌主要發生在前列腺的外周帶，因此，不能忽視前列腺穿刺標本的局限性，即取樣方法不能準確定位前列腺移行帶或外周帶的炎癥情況。其次，本研究主要研究了炎性浸潤解剖學位置與血清PSA 指標的關系，且因患者數量有限，暫且將PIN 歸類為BPD 內，作為單中心回顧性研究，未來應進一步增加樣本量，或進行多中心研究，或單獨將PIN 歸為一類，并分析多項指標，以更好地描述前列腺增組織中炎癥細胞的情況，更好地分析其與前列腺增生、前列腺癌的關系。以幫助區分前列腺特異性抗原升高的原因，從而消除不必要的活檢。積極監測的男性可能存在血清PSA“假升高”情況，如果PSA 的增加是由于炎癥引起，而不是癌癥狀態的改變，可避免不必要的后續活檢或治療。

綜上所述，對前列腺穿刺標本前列腺組織的組織結構中不同位置炎癥細胞的浸潤進行分析統計，血管周圍的組織學炎癥細胞浸潤是影響前列腺增生患者血清PSA 水平的重要因素。提示可在今后的臨床工作中，穿刺標本病理陰性的患者病理報告中，可增加描述出炎癥細胞的解剖位置（腺體、腺體周圍、間質和血管周圍），根據組織學的結果確定隨訪時間和再活檢時間。另外，PIN 患者必須密切隨訪，必要時再次活檢。本研究支持血管周圍的組織學炎癥細胞浸潤導致血清PSA異常升高的假設，為在篩查和主動監測中改善這種生物標志物提供了機會。