HPV 感染與宮頸上皮內瘤變的研究進展

董旭，孫江川

（重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科，重慶 400010）

宮頸癌是一種常見的惡性腫瘤，發病率逐年上升，在我國婦女中，宮頸癌在女性惡性腫瘤中的發病比例排名第二。宮頸癌的發生與HPV 病毒的持續性感染有關，尤其是HPV16、18 型的持續感染。宮頸癌的發生是一個緩慢的過程，一般要10 年以上的時間，因此存在一種長期的、可逆的癌前病變-宮頸上皮內瘤變，早期發現宮頸上皮內瘤變，并進行個體化的治療是降低宮頸癌發病率和死亡率的重要措施[1]。本文簡要介紹了目前常見的宮頸癌篩查方法和CIN 病變的臨床處理。

一、子宮頸癌的篩查

（一）細胞學

子宮頸鱗柱交界處的細胞易受細菌、病毒及雌孕激素的周期性變化的影響，從而出現異形細胞，細胞學檢測的方法就是在宮頸鱗柱交界處用特殊的樣本刷刷取適量的細胞，觀察有沒有異形細胞，從而判斷有沒有瘤變和癌變。以往，細胞學檢測一般采用傳統制片法和巴氏診斷系統，盡管它的靈敏度和特異度都很高，但是它的分類范圍很廣，而且沒有相應的組織病理學術語。所以，這兩種方法在臨床上的應用并不多。隨著計算機技術的迅速發展，CCT、TCT 等新的檢測技術應運而生。TCT 在臨床上有廣泛地使用，而且費用低廉，在檢查時沒有疼痛，病人的依從性也很高。根據有關學者的研究，液基細胞學方法能明顯提高異常細胞的檢出率和涂片滿意率，并能降低假陰性，能快速讀片，減少不滿意的涂片比率，增加對宮頸細胞學的敏感性。以TBS 診斷體系為參考，采用標準化的診斷術語可以提高診斷的準確率[2]。目前，隨著人工智能的快速發展，AI 輔助細胞檢測的研究也在不斷發展，據報道，AI 閱讀的靈敏度與資深細胞學專家相當。因此，利用AI 進行檢測可以彌補人工檢測效率低、準確率低的缺點[3]。發達國家對宮頸癌的早期篩查主要是通過細胞學檢查來減少宮頸癌的發病率，但由于發展中國家的技術水平有限，對CIN 的診斷靈敏度較低，因此主要HPV 病毒檢測來進行宮頸癌篩查。

（二）HPV檢測

HPV 是一種沒有包膜的病毒，能感染人體的皮膚和黏膜上皮細胞，按照HPV 的致病能力，可以分為高危型和低危型，93%的宮頸癌是由高危型HPV 持續感染引起的，同時部分肛門癌、陰道癌、口咽癌也與高危型HPV 感染密切相關。HPV 的低危型是引起生殖器疣和良性病變的原因。HPV 的高危類型主要有HP V16/18/31/33/35/39/45/51/5/56/58/58/5/56/58/3 5/39/39/39/45/51/51/5/56/58 等；HPV 低危型別主要有HPV6/11/40/4/43/44/54 型等。目前已有研究顯示，80%的有性行為女性曾經患過HPV，但并不是每一個HPV 感染者都會發生宮頸病變，多數是由于抵抗力降低等因素造成的一過性感染，可以在一段時間內自行清除，只有少數人不能利用自身免疫系統清除HPV，導致HPV 繼續感染，引起宮頸病變甚至宮頸癌。HPV 感染類型比HPV 負荷對宮頸疾病的影響更大。在丹麥哥本哈根的11088 位女性中，有研究人員追蹤了數年，發現兩次HPV 檢測陰性（間隔一年）的女性宮頸上皮內瘤變的風險系數為1.0，第一次和第二次檢測都是陽性，感染型別至少有一種是相同的，導致高級別宮頸上皮內瘤變的風險系數為813.0[4]。目前HPV的檢測主要有HPV DNA 和HPV RNA 兩種。HPV DNA 的檢測方法主要有雜交捕獲技術、Invader 酶切信號放大法、聚合酶鏈反應技術等。目前最常用的是二代雜交捕獲技術，也就是HPV HC2 檢測，HPV 大于1.0 Pg/ml 就是陽性。在HPV 持續感染過程中，病毒DNA 會被隨機地結合到宿主基因組中，E6、E7 基因不受控制地表達，從而使細胞永生，進而演變成腫瘤。HPV mRNA 的檢測主要是通過檢測E6、E7 基因的表達來判斷HPV 是否持續感染，所以HPVE6/E7mRNA 的檢測方法更具臨床價值，它能有效地篩除一次性感染，更具特異性和更高的預測性意義[5]。

二、宮頸上皮內瘤變治療

（一）藥物治療

藥物治療多為局部陰道用藥。藥物治療適用于HPV 感染引起的低度CIN 病變、高度病變經物理或切除治療后補充治療及因生育要求等原因拒絕物理和切除治療的患者。藥物治療操作簡便、費用低且對HPV 病毒有明確效果，因此廣泛應用于臨床。治療宮頸HPV 感染的藥物主要有三種，分別為免疫增強劑、抗代謝藥、乳桿菌制劑，概括如下。

1.免疫增強劑

免疫增值劑抗主要是調節人體局部免疫應答，從而清除HPV 病毒感染，例如：免疫球蛋白、重組人干擾素等。目前臨床應用較廣泛的是重組人干擾素。重組人干擾素的主要作用包括：促進表皮細胞再生，減少創面的炎癥反應，加速創面愈合；加速陰道病原菌清除，加強陰道自凈功能；激活抗病毒基因，抑制病毒DNA 復制和mRNA 轉錄，抑制病毒復制和增殖。已經廣泛運用于宮頸疾病的臨床治療[6-7]。馮美寧[8]等對LEEP 后是否聯合干擾素治療開展臨床對照研究，研究結果顯示手術后給予重組人干擾素的40 例病人與手術后未給予干擾素治療的40 例病人對比，前面一組的臨床有效率為95.0%，后面一組的有效率為75.0%。由此可見，重組干擾素對HPV 轉陰及CIN 變病的治療有一定的臨床意義。

2.抗新陳代謝藥物

臨床上較多的是嘧啶類的抗代謝藥物，代表藥物為5 氟脲嘧啶，其作用主要是減少胸腺嘧啶的形成，減少病毒DNA 及RNA 的合成，減少病毒的復制。近年來有研究表明，局部應用氟尿嘧啶可清除宮頸HPV病毒，從而逆轉CIN 病變。肖楊等使用保婦康栓和氟尿嘧啶聯合用藥治療CIN 病變，可將治愈率提高到85%以上，與LEEP 切除病變的治愈率相比較無明顯差別，且藥物治療耐受性好，臨床療效肯定[9]。

3.乳桿菌制劑

乳桿菌是維持女性陰道微生態的重要優勢菌，可維持陰道內環境動態平衡，有研究表明，陰道內乳桿菌數量減少或沒有乳桿菌，優勢菌被其他菌群取代，這樣的婦女持續感染HPV 的可能性明顯增高，即CIN 病變的發生及HPV 的持續感染可能與陰道微生態的破壞有關。有研究對影響CIN 患者陰道菌群失調的因素進行分析發現，乳桿菌減少可導致陰道PH 升高，而陰道為弱酸性環境，陰道PH 升高破壞了陰道微環境，破壞了陰道的自潔功能，增加HPV 持續感染的概率及發生CIN 病變的風險[10]。雷聲云等通過比較CINI、II、III 與正常病人的陰道菌群數量，結果CINⅠ組患者陰道菌群數量小于CINⅡ、Ⅲ組和對照組，而芽孢桿菌門數量高于CINⅡ、Ⅲ組和對照組，CINⅡ、Ⅲ組患者陰道乳桿菌數量高于CINⅠ組和對照組；CINⅠ組患者陰道加德納菌屬、奇特菌屬數量高于CINⅡ、Ⅲ組和對照組；對照組目標陰道有益菌、ACE 指數值均小于CINⅠ組和CINⅡ、Ⅲ組[11]。乳桿菌數量高的組患者陰道加德納菌屬、奇特菌屬占有率均小于低乳桿菌數量組。不難看出，乳桿菌可減少CIN 的患病風險。

（二）物理療法

宮頸炎癥的物理療法主要包含激光、冷凍、聚焦超聲等方法。這些方式均具備使用方便，運用覆蓋面廣；價格低廉，高性價比；對妊娠影響小等特性。

1.CO2激光

CO2激光治療作用機理主要是運用熱效應氣化、碳化病變組織，局部組織被破壞后加速正常組織再生[12]。同時CO2激光治療具有可精準控制治療范圍和深度的優勢，主要是因為生殖道組織細胞可較好地吸收CO2，且CO2激光本身具有低穿透可定位的特點，同時具有損傷周邊正常組織小，出血少，愈合快等優點。但也由于CO2激光治療深度有限，深處及隱蔽的病灶無法達到，有病變部位的復發或病變續存在的風險。對于復發的病灶，可反復予以CO2激光治療，治療的累積使得其治愈率更高，這也是CO2治療的另一優點。李媛媛等選用CO2激光治療的子宮糜爛合并HPV 感染，而且伴臨床癥狀或體征的48 例病人為研究對象，來討論CO2激光對宮頸糜爛且合并HPV 感染病人的治療效果，結論顯示CO2激光治療后HPV 轉陰率是93.8%[13]。

2.冷凍治療

冷凍的優點是其對醫護人員的技術要求低，且成本低廉，因而在鄉鎮衛生院可大力開展。其原理是激起人體免疫系統消除HPV[14]。曹歡等選用CO2冷凍治療CIN 病變病人，數據顯示，CO2激光治療6 個月后，CIN 病變的臨床有效率為83.04%，HPV 轉陰率是73.75%[15]。

3.聚焦超聲治療

聚焦超聲治療CIN 病變的原理是利用超音波的穿透性，利用特定波長的超聲波透過正常組織，集聚在病變組織的上皮基底層，產生能量沉積，造成瞬間高溫，使局部病變組織壞死變性，從而達到靶向破壞病變的目的。雷愛春等[16]探討高危型HPV 感染而無宮頸上皮內瘤變的患者，聚焦超聲治療與干擾素治療相比，治療三月后，聚焦超聲組治療有效率為96%，干擾素組治療有效率為52%。有研究表明，聚焦超聲（HIFU）治療CINⅠ的有效率為95.8%，治療CINⅡ有效率為94.7%，與其他的物理治療方式對比，無明顯差異[17]。

（三）手術治療

手術治療主要包含子宮冷刀錐切術、宮頸環狀電切術、全子宮切除術。現階段應用較多的主要是兩種，分別是冷刀錐切術（coldknifeconization，CKC）和子宮環狀電切術（100pelec—trosurgicalexcisionproc edurecone，LEEP）。CKC 的優點是可以充分保證術中切下的組織的完整性，與此同時對切緣的判斷擁有明顯的優點。但鑒于其切除的范圍大，針對女性后期的妊娠會產生一定的影響，手術后可產生宮腔粘連，再次孕期發生流產、早產、急產的可能性增加。LEEP不良反應相對性較小，但對標本的完好性要求較高，否則會使檢測結果出現偏差。陳玉梅等[18]探討不同錐切方法對CINIII 患者的臨床療效，其中100 例患者行冷刀錐切，100 例患者行宮頸環狀電切，結果顯示，總體而言兩種方法療效相當，但冷刀錐切患者術后復發率及HPV 持續感染率更低；宮頸環形電切術術中出血更少，手術時間更短，患者痛苦更小。相對而言，LEEP術治療CINIII 更為安全有效。宮頸上皮內瘤變的發病年齡多為25-35 歲，隨著宮頸病變的逐漸年輕化，對于CINIII 且有生育要求的女性，宮頸冷刀錐切與全子宮切除術相比，兩者療效無統計學意義[19]。