新冠口服藥效果幾何？

瞻云

美國醫(yī)藥巨頭默沙東（MERCK）

短短一個(gè)月，奧密克戎（Omicron）就傳遍了全球100多個(gè)國家和地區(qū)，并成新冠主流病株。

研究表明，奧密克戎的毒性比德爾塔低了很多，感染者大多是輕癥，住院風(fēng)險(xiǎn)比其他毒株低了29%，死亡率更是驟降75%。要知道在疫苗愈發(fā)廣泛接種的大背景下，德爾塔的死亡率已經(jīng)從5%降低到1%，在一些國家和地區(qū)甚至已低于0.5%。

然而，即便奧密克戎的感染死亡率按照0.1%來算，對于30億人可能感染的龐大基數(shù)來說，死亡人數(shù)也將達(dá)到300萬之多。令人遺憾的是，就目前的研究來看，奧密克戎具有很強(qiáng)的疫苗免疫逃避能力，全球各類疫苗的保護(hù)率都大大降低。

雖然各大藥企都在積極研制針對奧密克戎的疫苗，但面對新冠病毒的變異速度，研制特效藥，依舊是國際上各大藥企重點(diǎn)發(fā)力的方向。

早在新冠疫情流行之初的2020年，科研工作者就在曾獲批的小分子藥物中尋找有效的抗病毒藥物。時(shí)至今日，科研工作者已經(jīng)獲得了500多條藥物研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行了400多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。雖然這些藥物絕大多數(shù)都已經(jīng)獲批，但藥效甚微。

如吉利德公司開發(fā)出的抗新冠病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir），取得了一定的療效，但它有一個(gè)致命的缺點(diǎn)—需要靜脈注射給藥。這大大限制了在醫(yī)院外使用，尤其是在病毒感染早期。

而抗病毒藥物治療的關(guān)鍵，就在感染病毒的早期。當(dāng)病人轉(zhuǎn)化為重癥需要入院治療時(shí)，抗病毒藥物的效果都會(huì)大打折扣。

在這樣的大背景下，人們迫切需要開發(fā)出一種安全有效的抗病毒口服藥物。這樣在病毒感染的早期，患者便可以買藥回家自行服用。不過，口服藥物的開發(fā)時(shí)間往往比較長，少則數(shù)年，多則上十年。要在短短兩三年內(nèi)研發(fā)出口服特效藥，并不容易。

自新冠疫情暴發(fā)以來，美國醫(yī)藥巨頭默沙東便與Ridgeback公司合作研發(fā)藥物莫那匹韋（molnupiravir）。

作為未來可能的首款口服抗新冠藥物，各國政府對莫那匹韋寄予厚望，故大開綠燈。2021年6月，拜登政府便宣布，在緊急授權(quán)使用或FDA批準(zhǔn)之前，美國政府將購買約170萬療程的莫那匹韋訂單，價(jià)值高達(dá)12億美元。

一般來說，這樣的訂單超過10億美元便進(jìn)入了“重磅藥物俱樂部”，可見美國政府對莫那匹韋的重視。

有了美國政府的牽頭，各個(gè)國家對莫那匹韋的期待被徹底點(diǎn)燃。2021年8月9日，澳大利亞藥品管理局授予默沙東直接申請莫那匹韋新藥上市的權(quán)利。

莫那匹韋成為全球首個(gè)獲批的口服新冠抗病毒藥物。

莫那匹韋新冠口服藥

10月1日，默沙東與Ridgeback公司公布了三期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，臨床組的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%。而且，在安慰劑組死亡8個(gè)病例的前提下，服用莫那匹韋的病人并沒有死亡報(bào)告。

消息一出，默沙東的股價(jià)一度飆升12%，創(chuàng)2009年以來盤中最高漲幅。

莫那匹韋很快在互聯(lián)網(wǎng)上霸屏，甚至被冠上了“神藥”“抗新冠之光”的名頭。尤其是發(fā)展中國家，對莫那匹韋的期待尤為急切。

雖然世衛(wèi)組織牽頭了“新冠疫苗實(shí)施計(jì)劃”，但發(fā)展中國家的疫苗依舊長期得不到充足供應(yīng)。在發(fā)達(dá)國家已經(jīng)開始接種加強(qiáng)針的情況下，莫那匹韋幾乎是發(fā)展中國家民眾的救命稻草。

10月12日，默沙東與合作伙伴正式向FDA提交了莫那匹韋在緊急狀況下使用的新藥申請。10月19日，多達(dá)8家印度藥企與默沙東簽訂了協(xié)議，獲得了生產(chǎn)莫那匹韋仿制藥的許可，并可向100多個(gè)中低收入國家低價(jià)出售;11月4日，英國批準(zhǔn)莫那匹韋上市，用于治療輕至中度感染的新冠成人患者。

輝瑞公司研發(fā)的新冠口服藥Paxlovid同樣值得期待。

這標(biāo)志著，莫那匹韋成為全球首個(gè)獲批的口服新冠抗病毒藥物。

到了該年12月，印度也批準(zhǔn)莫那匹韋上市。那么，莫那匹韋究竟是什么樣的藥物，才能受到全球如此大的期待呢？究竟是什么原理，讓它可以治療新冠？

新冠病毒是一種RNA病毒，侵入人體細(xì)胞后，會(huì)以自身RNA鏈作為模板進(jìn)行復(fù)制，然后不斷增殖。在復(fù)制RNA的過程中，它需要大量的核糖核苷酸參與合成。

理論上，只要抑制或破壞核糖核苷酸的合成，便能達(dá)到消滅病毒乃至徹底治療的目的。例如，瑞德西韋便是通過阻止RNA合成酶添加核糖核苷酸，來治療新冠。

而默沙東研發(fā)的莫那匹韋，是β-d-N4-羥基胞苷的前藥，屬于一種糖核苷類似物，它可以模仿RNA的一些構(gòu)造塊，從而在病毒合成的過程中，整合到RNA鏈中。這會(huì)導(dǎo)致病毒出現(xiàn)復(fù)制錯(cuò)誤，從而發(fā)生基因點(diǎn)突變。當(dāng)點(diǎn)突變積累到超過極限，病毒便會(huì)崩潰死亡。

輝瑞公司研發(fā)的新冠口服藥Paxlovid

更重要的是，莫那匹韋可以改變自身的結(jié)構(gòu)，既能模仿核苷胞苷，又能模仿尿苷。由于莫那匹韋對病毒的誘發(fā)突變作用是隨機(jī)的，所以病毒很難進(jìn)化出抗藥性。正因如此，莫那匹韋是一種廣譜抗病毒藥物。

早在2013年，研究者意圖開發(fā)抗委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒藥物，發(fā)現(xiàn)了一種核苷類化合物，編號為EIDD-1931。雖然它表現(xiàn)出良好的抗RNA病毒活性，但它卻會(huì)在包括人在內(nèi)的靈長類動(dòng)物體內(nèi)迅速代謝，吸收效果不佳。研究者為了改善這種情況，設(shè)計(jì)出了EIDD-1931的前藥EIDD-2801，這便是莫那匹韋。

被人體消化吸收后，莫那匹韋首先會(huì)在血液中代謝成EIDD-1931，進(jìn)入血液后，再度被激酶轉(zhuǎn)化為三磷酸，才會(huì)發(fā)揮作用。

2013年以后，研究者相繼證明莫那匹韋對流感病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒，以及埃博拉病毒，都有良好的抗病毒活性。

2020年初，莫那匹韋曾被作為抗流感病毒藥物進(jìn)行開發(fā)。但很快，隨著新冠疫情的全球流行，莫那匹韋自然而然成了抗新冠藥物的研發(fā)重點(diǎn)。時(shí)至今日，莫那匹韋已經(jīng)成功上市，但它的療效依舊需要經(jīng)受病毒的考驗(yàn)。

除了默沙東研發(fā)的莫那匹韋，輝瑞公司研發(fā)的新冠口服藥Paxlovid同樣值得期待。

2021年11月5日，輝瑞公布了Paxlovid的三期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，確診三天內(nèi)的輕中度新冠患者在服用該藥后，住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低89%左右。如此好的治療效果不僅優(yōu)于莫那匹韋，甚至可相當(dāng)于新冠中和抗體的效果。

2022年1月13日，首批2.1萬人份的新冠口服藥Paxlovid抵達(dá)韓國仁川機(jī)場

Paxlovid的三期臨床數(shù)據(jù)一經(jīng)公布，便引起了廣泛關(guān)注。甚至有媒體聲稱，Paxlovid是新冠病毒的“銀色子彈”。那么，Paxlovid是如何“狙擊”新冠病毒的呢？

新冠病毒在人類體內(nèi)進(jìn)行復(fù)制時(shí)，RNA還會(huì)翻譯出pp1a和pp1ab兩條多聚蛋白，然后在3CL蛋白酶和PL蛋白酶的作用下，進(jìn)行拆裝重組，才能合成出對病毒生存和繁殖起到重要作用的結(jié)構(gòu)蛋白。

于是科研工作者設(shè)想，如果能設(shè)計(jì)出抑制3CL蛋白酶活性的藥物，自然便能抑制病毒的復(fù)制過程，從而達(dá)到治療效果。

之所以選3CL蛋白酶，是因?yàn)樗诓煌跔畈《緛喎N間高度保守，也在人體內(nèi)沒有同源蛋白。如果針對3CL蛋白酶設(shè)計(jì)靶點(diǎn)藥物，對其他蛋白造成傷害的可能性會(huì)更低。

正是因?yàn)?CL蛋白酶抑制劑具有如此大的優(yōu)勢，2002年非典疫情暴發(fā)時(shí)，輝瑞便研發(fā)了針對非典病毒3CL蛋白酶的抑制劑PF-00835231。但由于研發(fā)周期長，非典疫情結(jié)束后它也沒能成功上市。

新冠病毒襲來后，其很快便被證明與非典病毒是近親。它們重疊的兩個(gè)多聚蛋白，都需要被3CL蛋白酶剪切加工，于是輝瑞重新啟用了PF-00835231抑制劑。

經(jīng)進(jìn)一步研究，該抑制劑的確同樣對新冠3CL蛋白酶具有較強(qiáng)抑制效果。但由于它和莫那匹韋的有效成分一樣，腸胃吸收效率很低，很難進(jìn)行口服給藥，所以輝瑞開始對其進(jìn)行改造，意圖設(shè)計(jì)出適合人體吸收的口服藥來。

經(jīng)歷一系列復(fù)雜的改造過程，研究者最終得到了同時(shí)具有更好抗病毒活性和更高生物利用率的化合物PF-07321332。它同時(shí)還具有結(jié)構(gòu)簡單、溶解性好、制造難度低等各種優(yōu)點(diǎn)。

但它也有一個(gè)缺點(diǎn)，會(huì)被肝臟中的CYP3A4氧化，然后被代謝掉。于是，研究者同時(shí)使用CYP3A4的抑制劑Ritonavir搭配它使用。這不僅降低了主藥物的代謝清除率，也大大提高了藥物的利用率和吸收率。

這兩種藥物的組合，便是復(fù)方抗病毒藥物Paxlovid。2020年11月16日，輝瑞正式向美國FDA提交了緊急情況下的上市申請。其后，Paxlovid通過了美國、以色列、英國、德國的批準(zhǔn)。

隨著Paxlovid上市，它與莫那匹韋將作為目前“唯二”的口服藥，助力人類對抗奧密克戎為首的新冠疫情。

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com