TRX、TXNIP在IMN脾腎氣虛型患者血清中的表達及芪錦顆粒干預后的影響

項永晶 李珂熠 張雄峰 謝娟 余慧娟 黎利達 王葉 盧晶晶 黃海平 李正勝

(貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550002)

膜性腎病(MN)是由抗體介導的腎小球疾病[1]，臨床上60%～80%的MN以腎病綜合征(NS)為主要臨床表現[2]。MN可分為特發性膜性腎病(IMN)和繼發性膜性腎病(SMN)。IMN是一種多發的腎臟疾病，1/3可進展為終末期腎病(ESRD)，且蛋白尿與ESRD的進展速度密切相關[3-4]，最大限度的減少IMN患者的蛋白尿，是治療IMN的關鍵，芪錦顆粒為本科室的經驗方，臨床觀察芪錦顆粒治療蛋白尿療效顯著，本研究探討芪錦課題治療IMN的作用機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對象為2017年6月至2020年6月就診于貴州中醫藥大學第二附屬醫院腎內科符合診斷標準和納入標準的IMN脾腎氣虛型患者共66例，隨機分為觀察組和對照組各33例。其中觀察組男17例，女16例，平均年齡(63.28±10.70)歲；對照組男18例，女15例，平均年齡(65.00±8.19)歲。西醫診斷標準參照2016年第二版諶貽璞教授主編的《腎內科學》[5]。中醫診斷標準參照中華中醫藥學會2008年發布的《中醫內科常見病診療指南西醫疾病部分》中的“原發性腎病綜合征”脾腎氣虛證：主癥：面浮肢腫，夜尿多；次癥：腰膝酸軟，神倦乏力，納少或脘脹，少氣懶言，勞后或午后加重，大便稀或溏；舌象：舌淡胖嫩或邊有齒痕，苔白膩或白滑；脈象：脈細。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2方法 觀察組：在西醫治療基礎上服用芪錦顆粒，組方：黃芪30 g、地錦草30 g、熟地15 g、山萸肉30 g、黨參15 g、白術15 g、茯苓10 g、澤瀉10 g(所有藥物均由廣州一方制藥有限公司提供)。每次100 mL開水，沖服，早中晚各1次，溫服。對照組：西醫基礎治療，如低鹽低脂飲食；利尿消腫；噻嗪類利尿劑聯合保鉀利尿劑；控制血壓：目標在130/80 mmHg以下，鈣離子拮抗劑。兩組療程均為6個月。

1.3觀察指標 觀察血清Trx、Txnip在治療前后各查1次；生化指標24 hUPr、Alb在治療前，治療第6周、12周、18周、24周各查1次；安全性指標：(1)一般項目：體溫、脈搏、呼吸、血壓；(2)全身反應，如胃腸道反應等(隨時記錄)；(3)血常規、尿常規、大便常規+潛血、電解質、腎功能、肝功能、腎功能、心電圖、胸部X線片，治療前、第12周、治療后各查1次；療效標準為參照2014年《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》[6]。

2 結 果

2.1治療前后24 hUPr及Alb的比較 與治療前比較，兩組24 hUPr均較前降低，差異有統計學意義(P<0.05)；組間比較，兩組24 h UPr無統計學差異(P>0.05)。與治療前比較，兩組Alb均增高(P<0.01)；組間比較，觀察組Alb較治療組明顯增高(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組24 hUPr及Alb的比較

2.2血清TRX、Txnip的比較 與治療前比較，兩組血清TRX均增高(P<0.05)，兩組血清Txnip均降低(P<0.05)；組間比較，兩組血清TRX、Txnip比較沒有顯著性差異(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后TRX、Txnip的比較

2.3藥物安全性 兩組患者治療過程中生命體征監測均無異常，治療前后血常規、肝功能、尿常規、大便常規+OB檢查，沒有出現藥物相關性不良反應，安全性較好。

3 討 論

膜性腎病是成年腎病綜合征的常見病因之一，是一種特異性自身免疫性疾病，以抗體介導的腎小球疾病，以蛋白尿、低蛋白血癥為主要臨床表現。目前認為，活性氧簇(ROS)是腎損傷的主要介質，其對腎小球及腎小管上皮的強氧化性細胞毒性，導致濾過膜電荷屏障的功能喪失。腎小球的損傷導致炎癥的發展，炎性反應產生更多的ROS，形成一個損傷和炎癥的惡性循環[7-9]。國內相關研究[10-11]報道了氧化應激是足細胞損傷的原因之一，證實了氧化應激參與了IMN的發病機制。TRX是內源性抗氧化物質具有促增殖、抗凋亡、調節轉錄因子活性的含有活性半胱氨酸殘基的小分子蛋白質。國內研究發現，N-乙酰半胱氨酸在MN中的抗氧化性，從而減少蛋白尿。TRX和硫氧還蛋白還原酶(TrxR)是TRX系統中抗氧化的關鍵，其中TrxR分為Trx1和Trx2，TrxR活性影響TRX抗氧化活性[12]，線粒體作為氧化應激場所，且Trx2及TrxR2只在線粒體中發現[13]。當氧化應激反應發生，加速線粒體的融合與分裂，產生過多的ROS，加重氧化應激，形成惡性循環[14]。Txnip是內源性TRX抑制蛋白，通過抑制TRX上的半胱氨酸殘基結合達到抑制其活性的作用，從而介導氧化應激反應。Txnip通過調控氧化應激反應參與腎臟纖維化,去除Txnip可以減少氧化應激。三分之一的IMN可以沒有治療的情況下自我緩解，另外三分之一表現出持續性蛋白尿，剩下的三分之一將進展為ESRD。

芪錦顆粒由經典名方“參芪地黃湯”和貴州苗藥、仡佬族醫藥地錦草(斑鳩窩)化載而生，此方以黃芪、地錦草為君藥，現藥理研究[15-16]認為黃芪及有效成分保護腎臟方面具有多個靶點和機制，在阿霉素腎病方面主要降蛋白、利尿消腫，主要通過保護腎小球基底膜的屏障，從而改善腎小球的濾過功能。苗藥地錦草具有清熱利濕、活血止血的功效，現代藥理研究[17]認為地錦草總黃酮具有抗氧自由基和羥自由基的氧化作用、免疫調節作用。

本研究結果顯示，芪錦顆粒可降低IMN脾腎氣虛型患者尿蛋白流失，通過上調血清TRX，下調血清Txnip，從而達到保護腎功能的作用，芪錦顆粒臨床療效確切，課題組成員將從多角度進一步探索其抗IMN的作用機制。