IMRT放療與聯(lián)合替莫唑胺或司莫司汀化療對(duì)惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者療效及預(yù)后的影響

陳淑 胡莉 王寶紅

(上海市上海伽瑪醫(yī)院，上海 200235)

惡性腦膠質(zhì)瘤(BMG)屬于神經(jīng)系統(tǒng)常見惡性腫瘤，早期常選擇手術(shù)治療，雖可切除病變組織，但由于BMG特殊解剖結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，病變組織與正常腦組織無明顯界限，故手術(shù)難以完全切除腫瘤，對(duì)此需在術(shù)后配合放療、化療。IMRT放療能夠促使腫瘤靶區(qū)受到最大劑量照射，相比于傳統(tǒng)放療，照射劑量更低，可提高腫瘤治療增益比，但單獨(dú)采用放療，整體療效不佳，對(duì)此部分學(xué)者提議聯(lián)合化療[1]。替莫唑胺、司莫司汀是目前治療BMG常用兩類化療藥，兩者藥物均存在各自優(yōu)劣性[2]。本文主要探討IMRT放療與聯(lián)合替莫唑胺或司莫司汀化療對(duì)BMG術(shù)后患者療效及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年2月至2019年8月間收治的129例BMG患者基本資料，根據(jù)治療方法分為A組、B組、C組各43例。A組中，男23例、女20例，年齡(63.57±8.35)歲，腫瘤體積(5.22±1.10)cm；病灶部位：枕部4例、頂部8例、額顳部31例；WHO分級(jí)：Ⅲ級(jí)24例、Ⅳ級(jí)19例。B組中，男22例、女21例，年齡(63.61±8.22)歲，腫瘤體積(5.31±1.11)cm；病灶部位：枕部5例、頂部10例、額顳部28例；WHO分級(jí)：Ⅲ級(jí)25(58.14)、Ⅳ級(jí)18例。C組中，男27例、女16例，年齡(63.49±8.34)歲，腫瘤體積(5.28±1.13)cm；病灶部位：枕部4例、頂部10例、額顳部29例；WHO分級(jí)：Ⅲ級(jí)25例、Ⅳ級(jí)18例。納入患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)擬定的《膠質(zhì)瘤放療中國專家共識(shí)(2017)》[3]中關(guān)于BMG臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；腫瘤為孤立病灶而且無腦室播散，術(shù)后經(jīng)MRI檢查，存在腫瘤殘存組織；肝腎功能正常。已排除伴有其他惡性腫瘤者；伴有認(rèn)知功能障礙；既往行其他放療、化療者；并發(fā)腎肝心等臟器病變者。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 A組采用IMRT放療，首先用熱塑面罩固定，通過層厚4 mm的CT斷層掃描采集解剖圖像，在同等體位下融合MRI圖像，勾畫重要器官和腫瘤靶區(qū)。以磁共振T2 flair勾畫出大體腫瘤；GTV+2.5 cm，即在病灶邊緣外放2.5 cm，以便包括腫瘤周圍亞臨床病變；亞臨床病變外擴(kuò)，保證CTV接受處方劑量，即CTV+0.3～0.5 cm。6 MV-X線加速器進(jìn)行PTV照射，1周5次，每次分割劑量1.8～2.0Gy，隨后縮野至GTV+1.5 cm，5次/周，每次分割劑量1.8～2.0Gy。長期給予患者口服升血、保肝藥物輔助治療。B組在A組基礎(chǔ)上，聯(lián)合司莫司汀化療，每次療程的第1天口服150 mg/m2司莫司汀膠囊(浙江瑞新藥業(yè)；H33020803)，第2～5天口服維生素B1安慰劑，第6～28天休息。C組在A組基礎(chǔ)上，聯(lián)合替莫唑胺化療，每次療程的第1～5天口服75 mg/m2替莫唑胺(江蘇天士力帝益藥業(yè)；H20194029)。三組均連續(xù)治療42 d。

1.3觀察指標(biāo) 對(duì)比NCIC-CTC毒性反應(yīng)率，分為Ⅰ級(jí)～Ⅳ級(jí)，分別標(biāo)記為輕度、中度、中重度、重度，分級(jí)越高，代表副毒反應(yīng)越嚴(yán)重。對(duì)比生命質(zhì)量測定(QLQ-C30)量表評(píng)分，共15個(gè)領(lǐng)域30個(gè)條目，分?jǐn)?shù)越高，代表生活質(zhì)量越好。隨訪12個(gè)月，對(duì)比三組生存時(shí)間以及6、12個(gè)月的生存率。療效評(píng)價(jià)依據(jù)文獻(xiàn)[4]中的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)體征恢復(fù)情況以及影像學(xué)結(jié)果、多田公式計(jì)算腫瘤實(shí)體體積評(píng)判治療效果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)、病變進(jìn)展(PD)，有效率=CR率+PR率。

2 結(jié) 果

2.1有效率的比較 A組和B組對(duì)比治療28 d末有效率比較無差異(P>0.05)，A組和C組對(duì)比治療28 d末有效率存在統(tǒng)計(jì)差異性(χ2=9.755，P<0.05)，B組和C組對(duì)比治療28 d末有效率比較無差異(P>0.05)。治療42 d末的有效率中，A組和B組比較無差異(P>0.05)，A組和C組存在統(tǒng)計(jì)差異性(χ2=11.328，P<0.05)，B組和C組對(duì)比存在統(tǒng)計(jì)差異性(χ2=4.497，P<0.05)。三組治療28 d末的CR、PR、NC、PD的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但整體有效率中無差異(P>0.05)。見表1。

表1 三組臨床療效的比較[n(%), N=43]

2.2毒性反應(yīng)的比較 三組Ⅰ～Ⅱ級(jí)各類毒性反應(yīng)存在明顯差異(χ2=4.086，P<0.05)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)各類毒性反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組NCIC-CTC毒性反應(yīng)率的比較[n(%), N=43]

2.3三組肝功能的比較 三組QLQ-C30評(píng)分比較無差異(P>0.05)。接受治療后，三組評(píng)分均有所升高(t=13.669、29.034，P<0.05)，但C組評(píng)分高于A、B組，B組評(píng)分高于A組(F時(shí)點(diǎn)=1044.495、F交互=43.117、F組間=15.950，P<0.05)。見表3。

表3 三組QLQ-C30評(píng)分的比較

2.4三組生存率和生存時(shí)間的比較 C組生存時(shí)間長于A、B組(t=4.245，P<0.001)、(t=2.294，P=0.024)，而6、12個(gè)月生存率高于A組(χ2=7.026，P=0.008)、(χ2=5.513，P=0.019)；與B組比較，6、12個(gè)月的生存率無差異(χ2=1.550，P=0.213)、(χ2=1.575，P=0.209)。B組生存時(shí)間長于A組(t=3.835，P<0.001)，A組和B組比較6、12個(gè)月生存率無差異(χ2=2.199，P=0.138)、(χ2=1.261，P=0.261)。對(duì)比三組總體差異時(shí)，生存時(shí)間和12個(gè)月生存率存在明顯差異性(P<0.05)。見表4。生存時(shí)間用K-M 生存曲線表示見圖1。

表4 三組生存率和生存時(shí)間的比較

圖1 三組患者的Kaplan-Meier分析

3 討 論

替莫唑胺、司莫司汀是治療BMG常用兩類化療藥，其中替莫唑胺具有廣譜抗腫瘤活性作用，屬于新型口服烷化劑類藥物，生物利用度通過血腦屏障，接近100%，經(jīng)過腫瘤DNA甲基化，可破壞RNA結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，抑制腫瘤生長，從而延長患者生存時(shí)間[5]。司莫司汀屬于亞硝脲類藥物，可作用于增殖細(xì)胞各期，改變蛋白質(zhì)和RNA結(jié)構(gòu)，阻止DNA修復(fù)，提高放射治療生物效應(yīng)[6]。

本文結(jié)果顯示，B組、C組各時(shí)間段的有效率和生存率高于A組，生存時(shí)間長于A組，說明在放療基礎(chǔ)上，聯(lián)合化療效果更為顯著。提示聯(lián)合化療藥可阻止放療所引起的潛在致死性損傷腫瘤細(xì)胞修復(fù)，有效提高整體療效，避免腫瘤細(xì)胞對(duì)單一治療出現(xiàn)耐受性和抵抗性[7-8]。而在比較兩種化療藥物療效時(shí)，B組和C組治療28 d末的有效率、生存率無統(tǒng)計(jì)差異性，說明兩種化療藥均可發(fā)揮一定作用性，相比于單用放療，能更好降低病死率[9]。但C組生存時(shí)間長于B組，治療42 d末有效率、QLQ-C30量表評(píng)分高于B組，說明替莫唑胺治療效果更為顯著，替莫唑胺是一種新型二代烷化劑—咪唑四嗪類衍生物，患者生活質(zhì)量更好，生存時(shí)間更長。但有學(xué)者[10]提出，替莫唑胺主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，而本次研究中，C組共有3例出現(xiàn)骨髓抑制，大多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)相應(yīng)治療后很快恢復(fù)正常。三組比較副毒反應(yīng)率時(shí)，C組相較于其他兩組，安全性更好。本次觀察時(shí)間較短，無法論證本次研究結(jié)果，對(duì)此需通過后期長時(shí)間隨訪，進(jìn)行更深入研究。